Estudo Neoadjuvante de Fase II avaliando TCH (Docetaxel, Carboplatina e Trastuzumab) e TCHL (Docetaxel, Carboplatina, Trastuzumab e Lapatinib) em Pacientes com Câncer de Mama HER-2 Positivo. (TCHL Phase II)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
2. Idade > 18 anos
3. Câncer de mama histologicamente comprovado, para o qual a quimioterapia neoadjuvante e o trastuzumabe são considerados uma estratégia terapêutica válida.

4. Pacientes com os seguintes estágios TNM (consulte AJCC 7ª Edição - Apêndice M) de câncer de mama são elegíveis:

   • T2, T3, T4a, T4b, T4c, T4d que é linfonodo negativo ou linfonodo positivo (confirmado histologicamente ou citologicamente) ou
   • Qualquer T com doença linfonodal positiva (confirmado histologicamente ou citologicamente)
   • Pacientes com tumores multifocais não são excluídos; A atribuição do estágio T deve ser baseada no maior tumor.
   • Pacientes com câncer de mama bilateral não são elegíveis
5. Tumor HER2/neu positivo (3+ por IHC ou hibridação fluorescente in situ (FISH) positiva)
6. Status do receptor de estrogênio e progesterona conhecido antes da entrada no estudo
7. Pontuação de status de desempenho ECOG < ou igual a 1
8. Fração de ejeção cardíaca ≥ 50% medida por ecocardiograma ou varredura MUGA dentro de 3 meses antes da randomização. Observe que os exames iniciais e de tratamento devem ser realizados usando a mesma modalidade e, de preferência, na mesma instituição

9. Os efeitos de lapatinib no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (não hormonal ou método de barreira de controle de natalidade, abstinência ou um parceiro de vasectomia) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

   -Se aplicável, o status pós-menopausa será definido como pacientes amenorréicas por > 1 ano ou por um período mais curto se os níveis de FSH, LH e/ou estradiol estiverem dentro da faixa pós-menopausa

10. O paciente está acessível e disposto a cumprir o tratamento, aquisição de tecidos e acompanhamento.

11. Tecido embebido em parafina fixado em formalina disponível a partir de biópsia diagnóstica e/ou intervenção cirúrgica definitiva

    - Sempre que possível, tecidos congelados frescos serão procurados conforme descrito no protocolo.

12. Função adequada da medula óssea dentro de 14 dias antes da randomização, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L
    2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

13. Função renal adequada dentro de 14 dias antes da randomização, conforme definido por:

    1. Creatinina sérica < ou igual a 1,25 x limite superior do normal (LSN), definido pela instituição
    2. Depuração de creatinina sérica > 60 mg/ml/min

14. Função hepática adequada dentro de 14 dias antes da randomização, conforme definido por:

    1. Bilirrubina total < ou igual a 1,0 x limite superior do normal (LSN). Os pacientes com síndrome de Gilbert antes da entrada no estudo devem ter bilirrubina total <3X LSN.
    2. Fosfatase alcalina e AST/ALT dentro dos parâmetros especificados pelo protocolo.
15. Capaz de engolir e reter medicação oral
16. Os pacientes devem ser considerados potencialmente operáveis ​​após o tratamento neoadjuvante.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com quimioterapia citotóxica sistêmica Lapatinib ou Trastuzumab.
2. Taxanos anteriores
3. Radioterapia (Exceto para radioterapia localizada para radioterapia para câncer de pele escamoso ou basocelular primário).
4. Pacientes com doença metastática (M1).
5. Terapia concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena não protocolar
6. História de qualquer outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ da mama (ductal ou lobular) ou carcinoma in situ do colo do útero.
7. Terapia atual com qualquer agente hormonal, como raloxifeno, tamoxifeno ou outros moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), seja para osteoporose ou prevenção do câncer de mama. Os pacientes devem ter descontinuado esses agentes 14 dias antes da inscrição.
8. Tratamento concomitante com terapia de reposição hormonal ovariana. O tratamento anterior deve ser interrompido antes da inscrição.
9. Neurotoxicidade motora ou sensorial pré-existente de gravidade ≥ Grau 2 por NCI-CTCAE versão 4.0.
10. Hipertensão mal controlada (p. sistólica >180 mm Hg ou diastólica >100 mm Hg.)
11. Qualquer história de infarto do miocárdio, angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva. Os pacientes em terapia atual para arritmias são excluídos. Para outros pacientes com histórico de doenças cardíacas autolimitadas (p. pericardite, arritmias secundárias temporárias) deve ter passado mais de 1 ano antes da inscrição no estudo
12. Doença inflamatória intestinal ou outra condição intestinal que cause diarreia crônica, exigindo terapia ativa.
13. Infecção ativa e descontrolada que requer antimicrobianos parenterais ou qualquer condição que requeira terapia de manutenção (ou seja, doses não substituíveis de corticosteróides.
14. A presença de qualquer outro distúrbio médico ou psiquiátrico que, na opinião do médico assistente, contraindicaria o uso dos medicamentos deste protocolo ou colocaria o paciente em risco indevido de complicações do tratamento
15. Pacientes do sexo masculino.
16. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos ou humanizados recombinantes e/ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus ingredientes (por exemplo, polissorbato 80 em docetaxel)
17. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque lapatinibe é membro da classe 4-anilinoquinazolina de inibidores de quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com lapatinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com lapatinibe
18. Os doentes VIH positivos a receber terapêutica anti-retroviral combinada foram excluídos do estudo devido a possíveis interacções farmacocinéticas com lapatinib. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada quando indicado.
19. Pacientes com doença do trato GI resultando em incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
20. Necessidade concomitante de medicamentos classificados como indutores ou inibidores do CYP3A4, conforme definido na Tabela 2.
21. Tem doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador)