Neoadjuvantní studie fáze II hodnotící TCH (docetaxel, karboplatina a trastuzumab) a TCHL (docetaxel, karboplatina, trastuzumab a lapatinib) u pacientek s HER-2 pozitivním karcinomem prsu. (TCHL Phase II)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií
2. Věk > 18 let
3. Histologicky prokázaný karcinom prsu, u kterého je neoadjuvantní chemoterapie a trastuzumab považována za platnou terapeutickou strategii.

4. Vhodné jsou pacientky s následujícími TNM stádii (viz AJCC 7th Edition - Appendix M) rakoviny prsu:

   • T2, T3, T4a, T4b, T4c, T4d která je uzlina negativní nebo uzlina pozitivní (histologicky nebo cytologicky potvrzená) popř.
   • Jakékoli T s pozitivním onemocněním lymfatických uzlin (histologicky nebo cytologicky potvrzené)
   • Nejsou vyloučeni pacienti s multifokálními nádory; Přiřazení stadia T musí vycházet z největšího nádoru.
   • Pacientky s bilaterálním karcinomem prsu nejsou vhodné
5. Nádor HER2/neu pozitivní (3+ pomocí IHC nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) pozitivní)
6. Stav estrogenových a progesteronových receptorů známý před vstupem do studie
7. Skóre stavu výkonu ECOG < nebo rovno 1
8. Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, měřeno echokardiogramem nebo MUGA skenem během 3 měsíců před randomizací. Mějte na paměti, že základní a léčebné skeny by měly být prováděny pomocí stejné modality a nejlépe ve stejné instituci

9. Účinky lapatinibu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (nehormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence nebo partnerská vasektomie) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

   -Popřípadě postmenopauzální stav bude definován jako pacientky, které mají amenoreu > 1 rok nebo kratší dobu, pokud jsou hladiny FSH, LH a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí

10. Pacient je přístupný a ochotný podřídit se léčbě, získání tkáně a sledování.

11. Formalinem fixovaná tkáň zalitá v parafínu dostupná z diagnostické biopsie a/nebo definitivního chirurgického zákroku

    - Kde je to možné, bude se hledat čerstvá zmrazená tkáň, jak je uvedeno v protokolu.

12. Přiměřená funkce kostní dřeně během 14 dnů před randomizací, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9/l
    2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l

13. Přiměřená funkce ledvin během 14 dnů před randomizací, jak je definována:

    1. Sérový kreatinin < nebo rovný 1,25 x horní hranici normálu (ULN), definované institucí
    2. Clearance kreatininu v séru > 60 mg/ml/min

14. Přiměřená funkce jater během 14 dnů před randomizací, jak je definována:

    1. Celkový bilirubin < nebo roven 1,0 x horní hranici normálu (ULN). Pacienti s Gilbertovým syndromem před vstupem do studie musí mít celkový bilirubin <3X ULN.
    2. Alkalická fosfatáza a AST/ALT v rámci parametrů specifikovaných protokolem.
15. Schopný polykat a uchovávat perorální léky
16. Pacienti musí být po neoadjuvantní léčbě považováni za potenciálně operabilní.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba systémovou cytotoxickou chemoterapií lapatinibem nebo trastuzumabem.
2. Předchozí taxany
3. Radioterapie (s výjimkou radioterapie lokalizované na radioterapii primárního spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže).
4. Pacienti s metastatickým onemocněním (M1).
5. Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií bez protokolu
6. Anamnéza jakékoli jiné malignity za posledních 5 let, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, in situ karcinomu prsu (duktálního nebo lobulárního) nebo karcinomu in situ děložního čípku.
7. Současná terapie jakýmkoli hormonálním činidlem, jako je raloxifen, tamoxifen nebo jiné selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM), buď pro osteoporózu nebo prevenci rakoviny prsu. Pacienti musí tyto přípravky vysadit 14 dní před zařazením do studie.
8. Souběžná léčba ovariální hormonální substituční terapií. Předchozí léčba musí být před zařazením ukončena.
9. Preexistující motorická nebo senzorická neurotoxicita závažnosti ≥ 2. stupně podle NCI-CTCAE verze 4.0.
10. Špatně kontrolovaná hypertenze (např. systolický > 180 mm Hg nebo diastolický > 100 mm Hg.)
11. Jakákoli anamnéza infarktu myokardu, anginy pectoris nebo městnavého srdečního selhání. Pacienti na současné léčbě arytmií jsou vyloučeni. U ostatních pacientů s anamnézou samolimitujících srdečních onemocnění (např. perikarditida, dočasné sekundární arytmie) více než 1 rok před zařazením do studie
12. Zánětlivé onemocnění střev nebo jiné onemocnění střev způsobující chronický průjem vyžadující aktivní léčbu.
13. Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžadující parenterální antimikrobiální látky nebo jakýkoli stav vyžadující udržovací terapii (tj. nesubstituční) dávky kortikosteroidů.
14. Přítomnost jakékoli jiné zdravotní nebo psychiatrické poruchy, která by podle názoru ošetřujícího lékaře kontraindikovala použití léků v tomto protokolu nebo by pacienta vystavila nepřiměřenému riziku komplikací léčby
15. Mužští pacienti.
16. Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z vaječníků čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky a/nebo se známou přecitlivělostí na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek (např. polysorbát 80 v docetaxelu)
17. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lapatinib je členem 4-anilinochinazolinové třídy inhibitorů kináz s potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky lapatinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena lapatinibem.
18. HIV pozitivní pacienti užívající kombinovanou antiretrovirovou terapii jsou ze studie vyloučeni z důvodu možných farmakokinetických interakcí s lapatinibem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
19. Pacienti s onemocněním GI traktu vedoucím k neschopnosti užívat perorální léky, malabsorpčním syndromem, požadavkem na IV výživu, předchozími chirurgickými zákroky ovlivňujícími absorpci, nekontrolovaným zánětlivým onemocněním GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
20. Současný požadavek na léky klasifikované jako induktory nebo inhibitory CYP3A4, jak je definováno v tabulce 2.
21. Máte v současné době aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)