Uno studio di fase II neo-adiuvante che valuta TCH (docetaxel, carboplatino e trastuzumab) e TCHL (docetaxel, carboplatino, trastuzumab e lapatinib) in pazienti con carcinoma mammario HER-2 positivo. (TCHL Phase II)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
2. Età > 18 anni
3. Carcinoma mammario istologicamente provato, per il quale chemioterapia neo-adiuvante e trastuzumab è considerata una valida strategia terapeutica.

4. Sono ammissibili le pazienti con i seguenti stadi TNM (fare riferimento all'AJCC 7a edizione - Appendice M) di carcinoma mammario:

   • T2, T3, T4a, T4b, T4c, T4d che è linfonodo negativo o linfonodo positivo (confermato istologicamente o citologicamente) o
   • Qualsiasi T con malattia linfonodale positiva (confermata istologicamente o citologicamente)
   • Non sono esclusi i pazienti con tumori multifocali; L'assegnazione dello stadio T deve essere basata sul tumore più grande.
   • I pazienti con carcinoma mammario bilaterale non sono ammissibili
5. Tumore HER2/neu positivo (3+ mediante IHC o ibridazione fluorescente in situ (FISH) positivo)
6. Stato dei recettori per estrogeni e progesterone noto prima dell'ingresso nello studio
7. Punteggio del performance status ECOG < o ​​uguale a 1
8. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50% misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA entro 3 mesi prima della randomizzazione. Si noti che le scansioni al basale e durante il trattamento devono essere eseguite utilizzando la stessa modalità e preferibilmente presso la stessa istituzione

9. Gli effetti di lapatinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite non ormonale o di barriera, astinenza o un partner di vasectomia) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

   -Se applicabile, lo stato post-menopausa sarà definito come pazienti che sono amenorroiche per> 1 anno o per una durata più breve se i livelli di FSH, LH e/o estradiolo rientrano nell'intervallo post-menopausa

10. Il paziente è accessibile e disposto a rispettare il trattamento, l'acquisizione dei tessuti e il follow-up.

11. Tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina disponibile da biopsia diagnostica e/o intervento chirurgico definitivo

    -Dove possibile, verrà ricercato tessuto fresco congelato come indicato nel protocollo.

12. Adeguata funzionalità del midollo osseo nei 14 giorni precedenti la randomizzazione, come definito dai seguenti valori di laboratorio

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/L
    2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
    3. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L

13. Adeguata funzionalità renale nei 14 giorni precedenti la randomizzazione come definita da:

    1. Creatinina sierica < o uguale a 1,25 x limite superiore della norma (ULN), definito dall'istituto
    2. Clearance della creatinina sierica > 60 mg/ml/min

14. Adeguata funzionalità epatica entro 14 giorni prima della randomizzazione come definita da:

    1. Bilirubina totale < o uguale a 1,0 x limite superiore della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert prima dell'ingresso nello studio devono avere una bilirubina totale <3X ULN.
    2. Fosfatasi alcalina e AST/ALT entro i parametri specificati dal protocollo.
15. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
16. I pazienti devono essere ritenuti potenzialmente operabili dopo il trattamento neoadiuvante.

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con chemioterapia citotossica sistemica Lapatinib o Trastuzumab.
2. Tassani precedenti
3. Radioterapia (ad eccezione della radioterapia localizzata alla radioterapia per un carcinoma cutaneo a cellule squamose o basocellulari primario).
4. Pazienti con malattia metastatica (M1).
5. Terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale non protocollare
6. Storia di qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma in situ della mammella (duttale o lobulare) o del carcinoma in situ della cervice.
7. Terapia in corso con qualsiasi agente ormonale come raloxifene, tamoxifene o altri modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), sia per l'osteoporosi che per la prevenzione del cancro al seno. I pazienti devono aver interrotto questi agenti 14 giorni prima dell'arruolamento.
8. Trattamento concomitante con terapia ormonale sostitutiva ovarica. Il trattamento precedente deve essere interrotto prima dell'arruolamento.
9. Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente di gravità ≥ Grado 2 secondo NCI-CTCAE versione 4.0.
10. Ipertensione scarsamente controllata (ad es. sistolica >180 mm Hg o diastolica >100 mm Hg.)
11. Qualsiasi storia di infarto del miocardio, angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia. Sono esclusi i pazienti in terapia in corso per aritmie. Per altri pazienti con una storia di malattie cardiache autolimitanti (ad es. pericardite, aritmie secondarie temporanee) devono essere trascorsi più di 1 anno prima dell'arruolamento nello studio
12. Malattia infiammatoria intestinale o altra condizione intestinale che causa diarrea cronica, che richiede una terapia attiva.
13. Infezione attiva e incontrollata che richieda antimicrobici per via parenterale o qualsiasi condizione che richieda terapia di mantenimento (es. dosi non sostitutive) di corticosteroidi.
14. La presenza di qualsiasi altro disturbo medico o psichiatrico che, a parere del medico curante, controindica l'uso dei farmaci in questo protocollo o espone il paziente a un rischio eccessivo di complicanze del trattamento
15. Pazienti maschi.
16. Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di ovaie di criceto cinese o altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati e/o nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro ingredienti (p. es., polisorbato 80 in docetaxel)
17. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché lapatinib fa parte della classe degli inibitori della chinasi 4-anilinochinazolina con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lapatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lapatinib
18. I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche con lapatinib. Saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
19. Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa).
20. Necessità concomitante di farmaci classificati come induttori o inibitori del CYP3A4 come definito nella Tabella 2.
21. Avere una malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)