Een fase II neo-adjuvante studie ter beoordeling van TCH (docetaxel, carboplatine en trastuzumab) en TCHL (docetaxel, carboplatine, trastuzumab en lapatinib) bij HER-2-positieve borstkankerpatiënten. (TCHL Phase II)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan studiegerelateerde procedures
2. Leeftijd > 18 jaar
3. Histologisch bewezen borstkanker, waarvoor neo-adjuvante chemotherapie en trastuzumab als een geldige therapeutische strategie worden beschouwd.

4. Patiënten met de volgende TNM-stadia (zie AJCC 7e editie - Bijlage M) van borstkanker komen in aanmerking:

   • T2, T3, T4a, T4b, T4c, T4d die kliernegatief of klierpositief is (histologisch of cytologisch bevestigd) of
   • Elke T met lymfeklierpositieve ziekte (histologisch of cytologisch bevestigd)
   • Patiënten met multifocale tumoren zijn niet uitgesloten; De toewijzing van het T-stadium moet gebaseerd zijn op de grootste tumor.
   • Patiënten met bilaterale borstkanker komen niet in aanmerking
5. Tumor HER2/neu positief (3+ door IHC of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) positief)
6. Oestrogeen- en progesteronreceptorstatus bekend vóór aanvang van de studie
7. ECOG-prestatiestatusscore < of gelijk aan 1
8. Cardiale ejectiefractie ≥ 50% zoals gemeten door echocardiogram of MUGA-scan binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Merk op dat baseline- en behandelingsscans moeten worden uitgevoerd met dezelfde modaliteit en bij voorkeur in dezelfde instelling

9. De effecten van lapatinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (niet-hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding of een vasectomiepartner) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

   -Indien van toepassing wordt de postmenopauzale status gedefinieerd als patiënten die > 1 jaar amenorroe zijn of korter als de FSH-, LH- en/of oestradiolspiegels binnen het postmenopauzale bereik liggen

10. Patiënt is toegankelijk en bereid om te voldoen aan behandeling, weefselverwerving en follow-up.

11. In formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefsel beschikbaar via diagnostische biopsie en/of definitieve chirurgische ingreep

    -Waar mogelijk zal vers ingevroren weefsel worden gezocht zoals beschreven in het protocol.

12. Adequate beenmergfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 10^9/L
    2. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
    3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L

13. Adequate nierfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie zoals gedefinieerd door:

    1. Serumcreatinine < of gelijk aan 1,25 x bovengrens van normaal (ULN), gedefinieerd door instelling
    2. Serumcreatinineklaring > 60 mg/ml/min

14. Adequate leverfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie zoals gedefinieerd door:

    1. Totaal bilirubine < of gelijk aan 1,0 x bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten vóór deelname aan het onderzoek een totaal bilirubine <3X ULN hebben.
    2. Alkalische fosfatase en AST/ALT binnen de parameters gespecificeerd door het protocol.
15. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
16. Patiënten moeten potentieel opereerbaar worden geacht na neo-adjuvante behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande therapie met systemische cytotoxische chemotherapie Lapatinib of Trastuzumab.
2. Voorafgaande taxanen
3. Radiotherapie (behalve radiotherapie gelokaliseerd voor radiotherapie van een primaire plaveiselcel- of basaalcelhuidkanker).
4. Patiënten met gemetastaseerde ziekte (M1).
5. Gelijktijdige therapie met enige andere niet-geprotocolleerde antikankertherapie
6. Geschiedenis van enige andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, in situ carcinoom van de borst (ductaal of lobulair) of carcinoom in situ van de cervix.
7. Huidige therapie met elk hormonaal middel zoals raloxifeen, tamoxifen of andere selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's), hetzij voor osteoporose of preventie van borstkanker. Patiënten moeten deze middelen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben stopgezet.
8. Gelijktijdige behandeling met ovariële hormonale substitutietherapie. Voorafgaande behandeling moet vóór inschrijving worden stopgezet.
9. Reeds bestaande motorische of sensorische neurotoxiciteit met een ernst ≥ Graad 2 volgens NCI-CTCAE versie 4.0.
10. Slecht gecontroleerde hypertensie (bijv. systolisch >180 mm Hg of diastolisch >100 mm Hg.)
11. Elke voorgeschiedenis van een hartinfarct, angina pectoris of congestief hartfalen. Patiënten die momenteel worden behandeld voor aritmieën zijn uitgesloten. Voor andere patiënten met een voorgeschiedenis van zelflimiterende hartdood (bijv. pericarditis, tijdelijke secundaire aritmieën) er moet meer dan 1 jaar verstreken zijn voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
12. Inflammatoire darmaandoening of andere darmaandoening die chronische diarree veroorzaakt en actieve therapie vereist.
13. Actieve, ongecontroleerde infectie waarvoor parenterale antimicrobiële middelen nodig zijn of een aandoening die onderhoudstherapie vereist (d.w.z. niet-vervangende) doses corticosteroïden.
14. De aanwezigheid van een andere medische of psychiatrische stoornis die, naar de mening van de behandelend arts, een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van de geneesmiddelen in dit protocol of de patiënt een onnodig risico zou geven op behandelingscomplicaties
15. Mannelijke patiënten.
16. Patiënten met bekende overgevoeligheid voor eierstokproducten van Chinese hamsters of andere recombinante menselijke of gehumaniseerde antilichamen en/of bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun ingrediënten (bijv. Polysorbaat 80 in docetaxel)
17. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat lapatinib behoort tot de 4-anilinoquinazoline-klasse van kinaseremmers met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lapatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met lapatinib
18. Hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, worden uitgesloten van deelname aan de studie vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met lapatinib. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
19. Patiënten met een aandoening van het maagdarmkanaal die resulteert in het onvermogen om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor IV-voeding, eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. Crohn, colitis ulcerosa).
20. Gelijktijdige vereiste voor medicatie geclassificeerd als CYP3A4-inductoren of -remmers zoals gedefinieerd in tabel 2.
21. Een actieve lever- of galaandoening hebben (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker)