Eine neoadjuvante Phase-II-Studie zur Bewertung von TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab) und TCHL (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab und Lapatinib) bei HER-2-positiven Brustkrebspatientinnen. (TCHL Phase II)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde
2. Alter > 18 Jahre
3. Histologisch nachgewiesener Brustkrebs, für den eine neoadjuvante Chemotherapie und Trastuzumab als gültige therapeutische Strategie angesehen wird.

4. Patientinnen mit den folgenden TNM-Stadien (siehe AJCC 7. Ausgabe – Anhang M) von Brustkrebs kommen in Frage:

   • T2, T3, T4a, T4b, T4c, T4d, das knotennegativ oder knotenpositiv ist (histologisch oder zytologisch bestätigt) oder
   • Jeder T mit positiver Lymphknotenerkrankung (histologisch oder zytologisch bestätigt)
   • Patienten mit multifokalen Tumoren sind nicht ausgeschlossen; Die Zuordnung des T-Stadiums muss auf dem größten Tumor basieren.
   • Patientinnen mit bilateralem Brustkrebs sind nicht teilnahmeberechtigt
5. Tumor HER2/neu positiv (3+ durch IHC oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) positiv)
6. Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus vor Studieneintritt bekannt
7. ECOG-Performance-Status-Score < oder gleich 1
8. Herzauswurffraktion ≥ 50 %, gemessen mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung. Beachten Sie, dass Baseline- und On-Treatment-Scans mit derselben Modalität und vorzugsweise in derselben Einrichtung durchgeführt werden sollten

9. Die Auswirkungen von Lapatinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Verhütung (nicht-hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz oder Vasektomiepartner) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   - Gegebenenfalls wird der postmenopausale Status definiert als Patientinnen, die seit > 1 Jahr oder für eine kürzere Dauer amenorrhoisch sind, wenn die FSH-, LH- und/oder Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich liegen

10. Der Patient ist zugänglich und bereit, sich an die Behandlung, Gewebeentnahme und Nachsorge zu halten.

11. Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Gewebe, das aus einer diagnostischen Biopsie und/oder einem endgültigen chirurgischen Eingriff verfügbar ist

    -Wenn möglich, wird frisches gefrorenes Gewebe gesucht, wie im Protokoll beschrieben.

12. Angemessene Knochenmarkfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, definiert durch die folgenden Laborwerte

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9/l
    2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l

13. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, wie definiert durch:

    1. Serumkreatinin < oder gleich 1,25 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), definiert durch die Institution
    2. Serum-Kreatinin-Clearance > 60 mg/ml/min

14. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, wie definiert durch:

    1. Gesamtbilirubin < oder gleich 1,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen vor Studieneintritt ein Gesamtbilirubin von < 3x ULN aufweisen.
    2. Alkalische Phosphatase und AST/ALT innerhalb der im Protokoll angegebenen Parameter.
15. Kann orale Medikamente schlucken und behalten
16. Die Patienten müssen nach einer neoadjuvanten Behandlung als potenziell operabel angesehen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit systemischer zytotoxischer Chemotherapie Lapatinib oder Trastuzumab.
2. Frühere Taxane
3. Strahlentherapie (mit Ausnahme der Strahlentherapie, die auf die Strahlentherapie eines primären Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebses beschränkt ist).
4. Patienten mit metastasierter Erkrankung (M1).
5. Gleichzeitige Therapie mit einer anderen Nicht-Protokoll-Antikrebstherapie
6. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, In-situ-Karzinom der Brust (duktal oder lobulär) oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses.
7. Aktuelle Therapie mit einem beliebigen Hormonmittel wie Raloxifen, Tamoxifen oder anderen selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), entweder zur Osteoporose oder zur Vorbeugung von Brustkrebs. Die Patienten müssen diese Mittel 14 Tage vor der Einschreibung abgesetzt haben.
8. Gleichzeitige Behandlung mit einer ovariellen Hormonersatztherapie. Die vorherige Behandlung muss vor der Aufnahme abgebrochen werden.
9. Vorbestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität mit einem Schweregrad ≥ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 4.0.
10. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (z. systolisch > 180 mm Hg oder diastolisch > 100 mm Hg.)
11. Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz. Patienten mit aktueller Arrhythmietherapie sind ausgeschlossen. Für andere Patienten mit einer Vorgeschichte von selbstlimitierenden Herzerkrankungen (z. Perikarditis, vorübergehende sekundäre Arrhythmien) muss mehr als 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie vergangen sein
12. Entzündliche Darmerkrankung oder andere Darmerkrankung, die chronischen Durchfall verursacht und eine aktive Therapie erfordert.
13. Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine parenterale antimikrobielle Behandlung erfordert, oder jeder Zustand, der eine Erhaltungstherapie erfordert (d. h. Nicht-Ersatz) Dosen von Kortikosteroiden.
14. Das Vorhandensein einer anderen medizinischen oder psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes gegen die Verwendung der Medikamente in diesem Protokoll sprechen oder den Patienten einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen würde
15. Männliche Patienten.
16. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Eierstockprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper und/oder bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Inhaltsstoffe (z. B. Polysorbat 80 in Docetaxel)
17. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lapatinib zur Klasse der 4-Anilinochinazolin-Kinasehemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen gehört. Da nach der Behandlung der Mutter mit Lapatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Lapatinib behandelt wird
18. HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Lapatinib von der Studie ausgeschlossen. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden geeignete Studien durchgeführt, wenn dies angezeigt ist.
19. Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die zu einer Unfähigkeit führen, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, vorheriger chirurgischer Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, unkontrollierter entzündlicher GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
20. Gleichzeitiger Bedarf an Medikamenten, die als CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren klassifiziert sind, wie in Tabelle 2 definiert.
21. Haben Sie eine aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes)