Escalade de dose et essai d'innocuité de YN968D1

Critère d'intégration:

1. 18 ans ou plus

2. Les sujets peuvent être inscrits avec les tumeurs malignes suivantes :

   • Partie 1 : Sujets atteints d'une tumeur maligne solide qui sont réfractaires à la thérapie conventionnelle ou le sujet ne tolère pas la thérapie conventionnelle
   • Partie 2: Sujets diagnostiqués avec NSCLC, CRC, RCC, cancer gastrique, GIST ou cancer du sein triple négatif qui sont réfractaires à la thérapie conventionnelle ou le sujet ne tolère pas la thérapie conventionnelle
3. Maladie évaluable définie par RECIST 1.1 telle que mesurée par une technique d'imagerie appropriée
4. Espérance de vie ≥ 3 mois
5. Le sujet doit être apte à l'administration orale du médicament à l'étude
6. Consentement éclairé écrit signé

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse, des reins et du foie, comme en témoignent les éléments suivants :

   • FSC : NAN ≥ 1500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   • CMP : Clairance de la créatinine > 50 ml/min ou créatinine sérique < 1,5 x LSN, bilirubine sérique < 2,5 x LSN, AST et ALT ≤ 5,0 x LSN
   • Profil de coagulation avec PT et INR, chacun ≤ 1,5 x LSN
   • Protéinurie < 200 mg par prélèvement d'urine sur 24 heures sans signe de sédiment actif ou d'hématurie
8. Statut de performance ECOG ≤ 2
9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives commençant 1 semaine avant l'administration de la première dose de YN968D1 jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives pendant l'étude et se terminant 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
10. Les patientes en âge de procréer sont confirmées avoir soit un test sérique ß-hCG négatif, soit ont été évaluées par un gynécologue pour confirmer que la patiente n'est pas enceinte, dans les 7 jours précédant l'administration de la dose initiale de YN968D1
11. Capacité et volonté de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude et aux procédures de suivi

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Traitement avec un anticoagulant systémique ou des agents antithrombotiques cliniquement significatifs dans les 7 jours précédant la première dose prévue de YN968D1 qui peut empêcher la coagulation et, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque.
3. Hémoptysie dans les 3 mois précédant la première dose prévue de YN968D1
4. Chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines dans les cas de mitomycine C, nitrosourée, lomustine) avant la première dose programmée de YN968D1
5. Chirurgie ou biopsie viscérale (par exemple, hépatique ou rénale) dans les 28 jours précédant la première dose prévue de YN968D1
6. Intervention chirurgicale mineure effectuée dans les 7 jours précédant la première dose prévue de YN968D1
7. Exposition antérieure à YN968D1 (un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'angiogenèse n'est pas exclusif)
8. Traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19.
9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
10. Sujets présentant des infections bactériennes actives et/ou recevant des antibiotiques systémiques
11. Diagnostic actuel ou passé de leucémie au cours des 5 dernières années
12. Radiothérapie préalable au niveau de la lésion cible
13. Métastases connues du SNC ou preuves cliniques d'atteinte du SNC non stables au cours des 3 derniers mois par la documentation radiologique
14. Antécédents médicaux de plaie non cicatrisante au cours des 2 dernières semaines
15. Antécédents de diathèse hémorragique ou de saignement dans les 14 jours précédant l'inscription
16. Antécédents médicaux de thrombose cliniquement significative (hémorragie ou trouble de la coagulation) au cours des 3 derniers mois qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le patient à un risque d'effets secondaires sur un produit anti-angiogenèse
17. Antécédents de saignements gastro-intestinaux non malins, d'ulcères de stress gastrique ou d'ulcère peptique au cours des 3 derniers mois qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le patient à un risque d'effets secondaires sur un produit anti-angiogenèse
18. Antécédents d'angio-œdème idiopathique ou héréditaire
19. Antécédents de drépanocytose ou de toute anémie hémolytique
20. Antécédents d'hypertension non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, n'est pas bien gérée par des médicaments et peut exposer le patient à un risque lors de la prise d'un inhibiteur du VEGF
21. Bloc de branche gauche complet (LBBB), bloc bifasciculaire (RBBB avec hémibloc antérieur gauche ou hémibloc postérieur gauche)
22. Toute anomalie cliniquement significative du segment ST et/ou de l'onde T
23. Présence de fibrillation auriculaire instable (taux de réponse ventriculaire > 100 bpm). Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont autorisés à participer à l'étude à condition qu'ils ne répondent pas à d'autres critères d'exclusion
24. Infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
25. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III-IV)
26. Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires ou vésiculaires importantes au cours des 6 derniers mois (par ex. telles qu'une crise hypertensive, une encéphalopathie hypertensive, un accident vasculaire cérébral ou un AIT, ou une maladie vasculaire périphérique importante) qui, de l'avis de l'investigateur, peut exposer le patient à un risque lors de la prise d'un inhibiteur du VEGF
27. Antécédents de troubles gastro-intestinaux importants qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le patient à un risque lors de la prise d'un inhibiteur du VEGF ; comme une fistule abdominale, une perforation gastro-intestinale ou un ulcère hémorragique dans les 2 mois suivant le traitement
28. QTcF > 450 msec sur ECG de dépistage
29. Échocardiogramme de base (dans les 2 mois) avec fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
30. Antécédents de glomérulonéphrite cliniquement significative, de néphrite tubulo-interstitielle prouvée par biopsie, de néphropathie cristalline ou d'autres insuffisances rénales
31. Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
32. Traitement avec un agent expérimental dans le laps de temps le plus long de 5 demi-vies ou 30 jours après le début du médicament à l'étude
33. Maladie médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, peut avoir un impact sur la sécurité du sujet ou les objectifs de l'étude
34. Utilisation récréative connue de substances ou maladie psychiatrique qui, de l'avis de l'enquêteur, peut affecter le respect des visites prévues
35. Hypersensibilité connue au YN968D1 ou aux composants de la formulation