Escalation della dose e prova di sicurezza di YN968D1

Criterio di inclusione:

1. 18 anni o più

2. I soggetti possono essere arruolati con i seguenti tumori maligni:

   • Parte 1: Soggetti con qualsiasi tumore maligno solido refrattario alla terapia convenzionale o il soggetto non tollera la terapia convenzionale
   • Parte 2: Soggetti con diagnosi di NSCLC, CRC, RCC, carcinoma gastrico, GIST o carcinoma mammario triplo negativo che sono refrattari alla terapia convenzionale o il soggetto non tollera la terapia convenzionale
3. Malattia valutabile definita da RECIST 1.1 misurata mediante un'adeguata tecnica di imaging
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
5. Il soggetto deve essere idoneo alla somministrazione orale del farmaco in studio
6. Consenso informato scritto firmato

7. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica come manifestato da quanto segue:

   • CBC: ANC ≥ 1500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • CMP: clearance della creatinina > 50 mL/min o creatinina sierica < 1,5 x ULN, bilirubina sierica < 2,5 x ULN, AST e ALT ≤ 5,0 × ULN
   • Profilo di coagulazione con PT e INR, ciascuno ≤ 1,5 x ULN
   • Proteinuria < 200 mg alla raccolta delle urine delle 24 ore senza evidenza di sedimento attivo o ematuria
8. Performance status ECOG ≤ 2
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive a partire da 1 settimana prima della somministrazione della prima dose di YN968D1 fino a 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare misure contraccettive durante lo studio e terminare 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
10. È stato confermato che le pazienti di sesso femminile in età fertile hanno un test ß-hCG sierico negativo o sono state valutate da un ginecologo per confermare che la paziente non è incinta, entro 7 giorni prima della somministrazione della dose iniziale di YN968D1
11. Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo di studio per tutta la durata dello studio e con le procedure di follow-up

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Terapia con anticoagulanti sistemici clinicamente significativi o agenti antitrombotici entro 7 giorni prima della prima dose programmata di YN968D1 che potrebbe prevenire la coagulazione e secondo l'opinione dello sperimentatore metterebbe il soggetto a rischio.
3. Emottisi entro 3 mesi prima della prima dose programmata di YN968D1
4. Chemioterapia citotossica, immunoterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane nei casi di mitomicina C, nitrosourea, lomustina) prima della prima dose programmata di YN968D1
5. Chirurgia o biopsia viscerale (ad esempio, epatica o renale) entro 28 giorni prima della prima dose programmata di YN968D1
6. Procedura chirurgica minore eseguita entro 7 giorni prima della prima dose programmata di YN968D1
7. Precedente esposizione a YN968D1 (il trattamento precedente con un inibitore dell'angiogenesi non è esclusivo)
8. Trattamento concomitante con forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19.
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
10. Soggetti con infezioni batteriche attive e/o che ricevono antibiotici sistemici
11. Diagnosi attuale o passata di leucemia negli ultimi 5 anni
12. Precedente radioterapia sulla lesione bersaglio
13. Metastasi note del SNC o evidenza clinica di coinvolgimento del SNC che non è stabile negli ultimi 3 mesi dalla documentazione radiologica
14. Anamnesi medica di ferita non cicatrizzante nelle ultime 2 settimane
15. Storia di diatesi emorragica o sanguinamento entro 14 giorni prima dell'arruolamento
16. Anamnesi di trombosi clinicamente significativa (disturbo del sanguinamento o della coagulazione) negli ultimi 3 mesi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può esporre il paziente al rischio di effetti collaterali su un prodotto anti-angiogenesi
17. Anamnesi di sanguinamento gastrointestinale non maligno, ulcere da stress gastrico o ulcera peptica negli ultimi 3 mesi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere il paziente a rischio di effetti collaterali su un prodotto anti-angiogenesi
18. Storia di angioedema idiopatico o ereditario
19. Storia di anemia falciforme o qualsiasi anemia emolitica
20. Storia di ipertensione incontrollata che, a parere dello sperimentatore, non è ben gestita dai farmaci e può mettere a rischio il paziente durante l'assunzione di un inibitore del VEGF
21. Blocco di branca sinistra completo (LBBB), blocco bifascicolare (RBBB con emiblocco anteriore sinistro o emiblocco posteriore sinistro)
22. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa del segmento ST e/o dell'onda T
23. Presenza di fibrillazione atriale instabile (frequenza di risposta ventricolare > 100 bpm). I pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammessi nello studio a condizione che non soddisfino altri criteri di esclusione
24. Infarto del miocardio o angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
25. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association)
26. Storia di altre malattie cardiovascolari significative o malattie vescicolari negli ultimi 6 mesi (ad es. come crisi ipertensive, encefalopatia ipertensiva, ictus o TIA, o malattia vascolare periferica significativa) che secondo il parere dello sperimentatore può mettere a rischio il paziente durante l'assunzione di un inibitore del VEGF
27. - Storia di disturbi gastrointestinali significativi che, a parere dello sperimentatore, possono mettere a rischio il paziente durante l'assunzione di un inibitore del VEGF; come una fistola addominale, una perforazione gastrointestinale o un'ulcera sanguinante entro 2 mesi dal trattamento
28. QTcF >450 msec all'ECG di screening
29. Ecocardiogramma al basale (entro 2 mesi) con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
30. Anamnesi di glomerulonefrite clinicamente significativa, nefrite tubulointerstiziale confermata da biopsia, nefropatia da cristalli o altre insufficienza renale
31. Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
32. Trattamento con un agente sperimentale entro il periodo di tempo più lungo di 5 emivite o 30 giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio
33. Malattia medica o psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può avere un impatto sulla sicurezza del soggetto o sugli obiettivi dello studio
34. Uso noto di sostanze ricreative o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dell'investigatore, può influire sul rispetto delle visite programmate
35. Ipersensibilità nota a YN968D1 o ai componenti della formulazione