Aumento de Dose e Teste de Segurança de YN968D1

Critério de inclusão:

1. 18 anos de idade ou mais

2. Os indivíduos podem ser inscritos com as seguintes malignidades:

   • Parte 1: Indivíduos com qualquer tumor maligno sólido que são refratários à terapia convencional ou o indivíduo não tolera a terapia convencional
   • Parte 2: Indivíduos diagnosticados com NSCLC, CRC, RCC, câncer gástrico, GIST ou câncer de mama triplo negativo que são refratários à terapia convencional ou o indivíduo não tolera a terapia convencional
3. Doença avaliável definida por RECIST 1.1 medida por uma técnica de imagem adequada
4. Expectativa de vida ≥ 3 meses
5. O sujeito deve ser adequado para administração oral da medicação do estudo
6. Consentimento informado por escrito assinado

7. Função adequada da medula óssea, renal e hepática, manifestada pelo seguinte:

   • CBC: CAN ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • CMP: Depuração de creatinina > 50 mL/min ou creatinina sérica < 1,5 x LSN, bilirrubina sérica < 2,5 x LSN, AST e ALT ≤ 5,0 x LSN
   • Perfil de coagulação com PT e INR, cada ≤ 1,5 x LSN
   • Proteinúria < 200 mg por coleta de urina de 24 horas sem evidência de sedimento ativo ou hematúria
8. Status de desempenho ECOG ≤ 2
9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar medidas contraceptivas começando 1 semana antes da administração da primeira dose de YN968D1 até 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo e indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar medidas contraceptivas durante o estudo e terminar 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar têm um teste sérico ß-hCG negativo confirmado ou foram avaliadas por um ginecologista para confirmar que a paciente não está grávida, dentro de 7 dias antes da administração da dose inicial de YN968D1
11. Capacidade e vontade de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo e com os procedimentos de acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Terapia com anticoagulantes sistêmicos clinicamente significativos ou agentes antitrombóticos dentro de 7 dias antes da primeira dose programada de YN968D1 que pode prevenir a coagulação e, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco.
3. Hemoptise dentro de 3 meses antes da primeira dose programada de YN968D1
4. Quimioterapia citotóxica, imunoterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas nos casos de mitomicina C, nitrosourea, lomustina) antes da primeira dose programada de YN968D1
5. Cirurgia ou biópsia visceral (por exemplo, hepática ou renal) dentro de 28 dias antes da primeira dose programada de YN968D1
6. Pequeno procedimento cirúrgico realizado dentro de 7 dias antes da primeira dose programada de YN968D1
7. Exposição prévia a YN968D1 (o tratamento prévio com um inibidor de angiogênese não é excludente)
8. Tratamento concomitante com fortes inibidores ou indutores de CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
10. Indivíduos com infecções bacterianas ativas e/ou recebendo antibióticos sistêmicos
11. Diagnóstico atual ou passado de leucemia nos últimos 5 anos
12. Radioterapia prévia na lesão-alvo
13. Metástases do SNC conhecidas ou evidência clínica de envolvimento do SNC que não é estável nos últimos 3 meses por documentação radiológica
14. Histórico médico de ferida que não cicatriza nas últimas 2 semanas
15. Histórico de diátese hemorrágica ou sangramento nos 14 dias anteriores à inscrição
16. Histórico médico de trombose clinicamente significativa (distúrbio de sangramento ou coagulação) nos últimos 3 meses que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco de efeitos colaterais em um produto antiangiogênico
17. História de sangramento GI não maligno, ulcerações de estresse gástrico ou úlcera péptica nos últimos 3 meses que, na opinião do investigador, podem colocar o paciente em risco de efeitos colaterais em um produto antiangiogênico
18. História de angioedema idiopático ou hereditário
19. História de anemia falciforme ou qualquer anemia hemolítica
20. História de hipertensão não controlada que, na opinião do investigador, não é bem controlada por medicamentos e pode colocar o paciente em risco ao tomar um inibidor de VEGF
21. Bloqueio completo do ramo esquerdo (BRE), bloqueio bifascicular (RBD com hemibloqueio anterior esquerdo ou hemibloqueio posterior esquerdo)
22. Qualquer segmento ST clinicamente significativo e/ou anormalidades da onda T
23. Presença de fibrilação atrial instável (frequência de resposta ventricular > 100 bpm). Pacientes com fibrilação atrial estável são permitidos no estudo, desde que não atendam a outro critério de exclusão
24. Infarto do miocárdio ou angina pectoris instável dentro de 6 meses antes de iniciar a medicação do estudo
25. Insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV da New York Heart Association)
26. História de outra doença cardiovascular significativa ou doença vesicular nos últimos 6 meses (p. como crise hipertensiva, encefalopatia hipertensiva, acidente vascular cerebral ou AIT, ou doença vascular periférica significativa) que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco ao tomar um inibidor de VEGF
27. História de distúrbios gastrointestinais significativos que, na opinião do investigador, podem colocar o paciente em risco ao tomar um inibidor de VEGF; como uma fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou úlcera hemorrágica dentro de 2 meses de tratamento
28. QTcF >450 ms no ECG de triagem
29. Ecocardiograma basal (dentro de 2 meses) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
30. História de glomerulonefrite clinicamente significativa, nefrite túbulo-intersticial comprovada por biópsia, nefropatia por cristais ou outras insuficiências renais
31. História de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
32. Tratamento com um agente experimental dentro do período de tempo mais longo de 5 meias-vidas ou 30 dias após o início do medicamento do estudo
33. Doença médica ou psiquiátrica que, na opinião do Investigador, pode afetar a segurança do sujeito ou os objetivos do estudo
34. Uso recreativo conhecido de substâncias ou doença psiquiátrica que, na opinião do Investigador, pode afetar o cumprimento das visitas agendadas
35. Hipersensibilidade conhecida a YN968D1 ou componentes da formulação