Dosissteigerungs- und Sicherheitsversuch von YN968D1

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter

2. Probanden können mit den folgenden bösartigen Erkrankungen eingeschrieben werden:

   • Teil 1: Probanden mit einem soliden bösartigen Tumor, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen oder der Proband die konventionelle Therapie nicht verträgt
   • Teil 2: Probanden mit der Diagnose NSCLC, CRC, RCC, Magenkrebs, GIST oder dreifach negativem Brustkrebs, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen oder die die konventionelle Therapie nicht vertragen
3. Auswertbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, gemessen mit einem geeigneten bildgebenden Verfahren
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
5. Der Proband muss für die orale Verabreichung der Studienmedikation geeignet sein
6. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung

7. Ausreichende Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion, die sich durch Folgendes manifestiert:

   • Blutbild: ANC ≥ 1500/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000/mm3, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • CMP: Kreatinin-Clearance > 50 ml/min oder Serumkreatinin < 1,5 x ULN, Serumbilirubin < 2,5 x ULN, AST und ALT ≤ 5,0 x ULN
   • Gerinnungsprofil mit PT und INR, jeweils ≤ 1,5 x ULN
   • Proteinurie < 200 mg bei 24-Stunden-Urinsammlung ohne Anzeichen von aktivem Sediment oder Hämaturie
8. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden, beginnend 1 Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis von YN968D1 bis 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments und männliche Probanden müssen zustimmen, während der Studie empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden und 4 Wochen nach der letzten Dosis zu enden Dosis des Studienmedikaments
10. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter wurde bestätigt, dass sie innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Anfangsdosis von YN968D1 entweder einen negativen Serum-ß-hCG-Test haben oder von einem Gynäkologen untersucht wurden, um zu bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist
11. Fähigkeit und Bereitschaft, das Studienprotokoll für die Dauer der Studie und die Folgemaßnahmen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen
2. Therapie mit klinisch signifikanten systemischen Antikoagulanzien oder Antithrombotika innerhalb von 7 Tagen vor der ersten geplanten Dosis von YN968D1, die die Gerinnung verhindern kann und nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem Risiko aussetzen würde.
3. Hämoptyse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten geplanten Dosis von YN968D1
4. Zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen bei Mitomycin C, Nitrosoharnstoff, Lomustin) vor der ersten geplanten Dosis von YN968D1
5. Operation oder viszerale (z. B. Leber- oder Nierenbiopsie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten geplanten Dosis von YN968D1
6. Kleiner chirurgischer Eingriff, der innerhalb von 7 Tagen vor der ersten geplanten Dosis von YN968D1 durchgeführt wurde
7. Vorherige Exposition gegenüber YN968D1 (eine vorherige Behandlung mit einem Angiogenese-Inhibitor ist kein Ausschluss)
8. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19.
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
10. Personen mit aktiven bakteriellen Infektionen und/oder die systemische Antibiotika erhalten
11. Aktuelle oder frühere Diagnose einer Leukämie innerhalb der letzten 5 Jahre
12. Vorherige Strahlentherapie an der Zielläsion
13. Bekannte ZNS-Metastasen oder klinische Hinweise auf eine ZNS-Beteiligung, die in den letzten 3 Monaten nicht stabil war, laut radiologischer Dokumentation
14. Krankengeschichte einer nicht heilenden Wunde innerhalb der letzten 2 Wochen
15. Vorgeschichte von Blutungsdiathesen oder Blutungen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
16. Medizinische Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Thrombose (Blutungs- oder Gerinnungsstörung) innerhalb der letzten 3 Monate, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem Risiko für Nebenwirkungen eines Anti-Angiogenese-Produkts aussetzen könnte
17. Vorgeschichte von nicht bösartigen GI-Blutungen, Magenstressulzerationen oder Magengeschwüren innerhalb der letzten 3 Monate, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem Risiko für Nebenwirkungen eines Anti-Angiogenese-Produkts aussetzen könnten
18. Vorgeschichte eines idiopathischen oder hereditären Angioödems
19. Vorgeschichte von Sichelzellenanämie oder einer hämolytischen Anämie
20. Anamnese unkontrollierter Bluthochdruck, der nach Ansicht des Prüfarztes medikamentös nicht gut behandelt werden kann und bei der Einnahme eines VEGF-Hemmers ein Risiko für den Patienten darstellen kann
21. Vollständiger Linksschenkelblock (LBBB), bifaszikulärer Block (RBBB mit entweder linkem vorderem Hemiblock oder linkem hinterem Hemiblock)
22. Alle klinisch signifikanten ST-Segment- und/oder T-Wellen-Anomalien
23. Vorliegen von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Ansprechrate > 100 Schläge pro Minute). Patienten mit stabilem Vorhofflimmern werden in die Studie aufgenommen, sofern sie keine anderen Ausschlusskriterien erfüllen
24. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
25. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV)
26. Vorgeschichte anderer schwerwiegender Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder vesikulärer Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate (z. B. (z. B. hypertensive Krise, hypertensive Enzephalopathie, Schlaganfall oder TIA oder schwere periphere Gefäßerkrankung), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem Risiko aussetzen können, wenn er einen VEGF-Hemmer einnimmt
27. Vorgeschichte schwerwiegender Magen-Darm-Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten bei Einnahme eines VEGF-Hemmers einem Risiko aussetzen können; B. eine Bauchfistel, eine Magen-Darm-Perforation oder ein blutendes Geschwür innerhalb von 2 Monaten nach der Behandlung
28. QTcF >450 ms im Screening-EKG
29. Baseline-Echokardiogramm (innerhalb von 2 Monaten) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
30. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Glomerulonephritis, einer durch Biopsie nachgewiesenen tubulointerstitiellen Nephritis, einer Kristallnephropathie oder einer anderen Niereninsuffizienz
31. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 6 Monate
32. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb des längsten Zeitrahmens von entweder 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen nach Beginn der Studienmedikation
33. Medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Ziele der Studie beeinträchtigen können
34. Bekannter Substanzkonsum in der Freizeit oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung geplanter Besuche beeinträchtigen können
35. Bekannte Überempfindlichkeit gegen YN968D1 oder Bestandteile der Formulierung