Prueba de aumento de dosis y seguridad de YN968D1

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más

2. Los sujetos pueden inscribirse con las siguientes neoplasias malignas:

   • Parte 1: Sujetos con cualquier tumor maligno sólido refractario a la terapia convencional o el sujeto no tolera la terapia convencional
   • Parte 2: Sujetos diagnosticados con NSCLC, CRC, RCC, cáncer gástrico, GIST o cáncer de mama triple negativo que son refractarios a la terapia convencional o el sujeto no tolera la terapia convencional
3. Enfermedad evaluable definida por RECIST 1.1 medida mediante una técnica de imagen adecuada
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses
5. El sujeto debe ser apto para la administración oral de la medicación del estudio.
6. Consentimiento informado por escrito firmado

7. Función adecuada de la médula ósea, los riñones y el hígado, manifestada por lo siguiente:

   • CBC: ANC ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • CMP: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min o creatinina sérica < 1,5 x ULN, bilirrubina sérica < 2,5 x ULN, AST y ALT ≤ 5,0 x ULN
   • Perfil de coagulación con PT e INR, cada uno ≤ 1,5 x LSN
   • Proteinuria < 200 mg por recolección de orina de 24 horas sin evidencia de sedimento activo o hematuria
8. Estado funcional ECOG ≤ 2
9. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas desde 1 semana antes de la administración de la primera dosis de YN968D1 hasta 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio y los hombres deben aceptar usar medidas anticonceptivas durante el estudio y hasta 4 semanas después de la última. dosis del fármaco del estudio
10. Se confirma que las pacientes en edad fértil tienen una prueba de ß-hCG en suero negativa o han sido evaluadas por un ginecólogo para confirmar que la paciente no está embarazada, dentro de los 7 días anteriores a la administración de la dosis inicial de YN968D1
11. Capacidad y voluntad de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio y con los procedimientos de seguimiento

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Terapia con agentes anticoagulantes o antitrombóticos sistémicos clínicamente significativos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis programada de YN968D1 que puede prevenir la coagulación y, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo.
3. Hemoptisis en los 3 meses anteriores a la primera dosis programada de YN968D1
4. Quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia citotóxicas dentro de las 4 semanas (6 semanas en casos de mitomicina C, nitrosourea, lomustina) antes de la primera dosis programada de YN968D1
5. Cirugía o biopsia visceral (p. ej., hepática o renal) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis programada de YN968D1
6. Procedimiento quirúrgico menor realizado dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis programada de YN968D1
7. Exposición previa a YN968D1 (el tratamiento previo con un inhibidor de la angiogénesis no es excluyente)
8. Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19.
9. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
10. Sujetos con infecciones bacterianas activas y/o que reciben antibióticos sistémicos
11. Diagnóstico actual o pasado de leucemia en los últimos 5 años
12. Radioterapia previa en la lesión diana
13. Metástasis del SNC conocidas o evidencia clínica de afectación del SNC que no es estable durante los últimos 3 meses mediante documentación radiológica
14. Antecedentes médicos de herida que no cicatriza en las últimas 2 semanas
15. Antecedentes de diátesis hemorrágica o sangrado en los 14 días anteriores a la inscripción
16. Historial médico de trombosis clínicamente significativa (trastorno hemorrágico o de la coagulación) en los últimos 3 meses que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo de sufrir efectos secundarios con un producto antiangiogénico.
17. Historial de sangrado GI no maligno, úlceras por estrés gástrico o enfermedad de úlcera péptica en los últimos 3 meses que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo de sufrir efectos secundarios con un producto antiangiogénico.
18. Antecedentes de angioedema idiopático o hereditario
19. Antecedentes de células falciformes o cualquier anemia hemolítica.
20. Antecedentes de hipertensión no controlada que, en opinión del investigador, no se controla bien con medicamentos y puede poner al paciente en riesgo al tomar un inhibidor de VEGF
21. Bloqueo completo de rama izquierda (BRI), bloqueo bifascicular (BRD con hemibloqueo anterior izquierdo o hemibloqueo posterior izquierdo)
22. Cualquier anomalía clínicamente significativa del segmento ST y/o de la onda T
23. Presencia de fibrilación auricular inestable (frecuencia de respuesta ventricular > 100 lpm). Los pacientes con fibrilación auricular estable pueden participar en el estudio siempre que no cumplan con otros criterios de exclusión.
24. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
25. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association)
26. Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular significativa o enfermedad vesicular en los últimos 6 meses (p. como crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva, ictus o AIT, o enfermedad vascular periférica significativa) que, en opinión del investigador, pueden poner en riesgo al paciente cuando toma un inhibidor de VEGF
27. Antecedentes de trastornos gastrointestinales significativos que, a juicio del investigador, puedan poner en riesgo al paciente al tomar un inhibidor de VEGF; como una fístula abdominal, perforación gastrointestinal o úlcera sangrante dentro de los 2 meses posteriores al tratamiento
28. QTcF >450 mseg en el ECG de detección
29. Ecocardiograma inicial (dentro de los 2 meses) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %
30. Antecedentes de glomerulonefritis clínicamente significativa, nefritis tubulointersticial comprobada por biopsia, nefropatía por cristales u otras insuficiencias renales
31. Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses
32. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro del plazo más largo de 5 semividas o 30 días desde el inicio del fármaco del estudio
33. Enfermedad médica o psiquiátrica que, a juicio del Investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto o los objetivos del estudio
34. Uso de sustancias recreativas conocidas o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del Investigador, pueda afectar el cumplimiento de las visitas programadas
35. Hipersensibilidad conocida a YN968D1 o componentes de la formulación