La pioglitazone pour traiter les symptômes de sevrage des opioïdes
La pioglitazone comme aide pendant la diminution de la buprénorphine
Arrière-plan:
- Les symptômes de sevrage des opioïdes comprennent l'écoulement nasal, les courbatures, les frissons, la transpiration et la diarrhée. De nombreuses personnes présentent ces symptômes lorsqu'elles essaient d'arrêter de consommer des opioïdes. Les opioïdes à action prolongée comme la méthadone et la buprénorphine sont utilisés pour aider les gens à cesser de consommer d'autres opioïdes, mais ces médicaments peuvent provoquer les mêmes symptômes de sevrage. Aucun médicament non opioïde n'est approuvé spécifiquement pour traiter ces symptômes.
- La pioglitazone est un médicament utilisé pour traiter le diabète de type 2. Dans une étude de recherche, la drogue a permis aux utilisateurs d'héroïne de diminuer leur dose de méthadone plus rapidement sans trop d'inconfort et de rester abstinents d'héroïne. Les chercheurs veulent en savoir plus sur la façon dont la pioglitazone aide à traiter les symptômes de sevrage des opioïdes.
Objectifs:
- Tester si la pioglitazone peut réduire les symptômes de sevrage des opioïdes.
Admissibilité:
- Les personnes âgées de 18 à 65 ans qui utiliseront la buprénorphine pour traiter la dépendance aux opiacés.
Conception:
- Cette étude durera jusqu'à 17 semaines. Les participants doivent venir à la clinique de l'étude tous les jours pendant au moins 13 semaines.
- Les participants seront sélectionnés avec un examen physique et des antécédents médicaux. Ils répondront également aux questions sur les habitudes de consommation de drogues et fourniront des échantillons de sang et d'urine.
- Les participants prendront de la buprénorphine quotidiennement pendant 7 semaines. Pendant les 3 premières semaines, la dose sera augmentée à un niveau qui devrait aider à arrêter l'utilisation d'opioïdes. Pendant les 4 semaines suivantes, la dose sera diminuée. Des échantillons de sang, d'urine et d'haleine seront prélevés lors de différentes visites d'étude. Les participants rempliront également des questionnaires sur l'humeur, le besoin de drogue et les symptômes de sevrage.
- Après 1 semaine sous buprénorphine, les participants commenceront la pilule à l'étude (pioglitazone ou un placebo) tous les jours. Ils prendront la pilule de l'étude pendant 13 semaines.
- Pendant la période de traitement, les participants bénéficieront de conseils sur la toxicomanie une fois par semaine pendant 30 minutes.
- Certains participants ont d'autres tests dans le cadre de cette étude. Ces tests comprennent des analyses d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle pour rechercher des changements dans l'activité cérébrale et donner des échantillons de liquide céphalo-rachidien pour étudier la chimie du cerveau.
- Les participants auront un dernier appel téléphonique de suivi 3 semaines après la dernière visite à la clinique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
Certaines personnes maintenues avec succès sous buprénorphine ou méthadone sont des candidats appropriés pour une réduction progressive de la dose et une transition vers des soins de suivi sans médicament. Pour ces personnes, l'inconfort physique de la diminution de la dose peut être un obstacle à une transition réussie. Des données récentes suggèrent une nouvelle approche : la pioglitazone (Actos), un médicament contre le diabète approuvé par la FDA, qui active le sous-type gamma (g) des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). La pioglitazone agit non seulement dans les tissus périphériques, mais également dans les régions cérébrales associées à la tolérance et au sevrage médicamenteux. Dans les modèles animaux, la pioglitazone prévient les signes de sevrage aux opioïdes. Dans une petite étude clinique préliminaire en ouvert, des patients ambulatoires sous opioïdes recevant de la pioglitazone ont remarquablement réussi à passer confortablement à un état sans médicament, après des tentatives antérieures infructueuses sans pioglitazone. Ces premières données apportent une preuve de principe et indiquent que la pioglitazone mérite d'être évaluée dans une étude randomisée contrôlée.
Objectifs scientifiques :
(1) Déterminer si, par rapport au placebo, la pioglitazone augmente la réussite de la réduction progressive des agonistes/antagonistes des opioïdes chez les patients physiquement dépendants des opioïdes. (2) Déterminer les mécanismes neuronaux par lesquels un tel effet peut se produire.
Population participante :
Au total, jusqu'à 120 participants dépendants aux opiacés (80 évaluables) seront inscrits. Les participants évaluables sont définis comme ceux qui sont randomisés dans l'un des deux principaux groupes expérimentaux (pioglitazone ou placebo). L'inscription cible comprendra 25% de femmes et 70% de minorités (principalement afro-américaines).
Conception et méthodes expérimentales :
L'étude sera un essai clinique randomisé en double aveugle avec deux groupes de traitement (40 par groupe) : la pioglitazone (45 mg par voie orale par jour) et un placebo. L'étude durera jusqu'à 10 semaines. Tous les participants recevront 27 jours de buprénorphine/naloxone (ci-après dénommée buprénorphine) - 14 jours de stabilisation et une réduction progressive de 13 jours. La pioglitazone/placebo sera initiée à la semaine 2 et poursuivie pendant 5 semaines (3 semaines en même temps que la buprénorphine et 2 semaines sans). Les participants auront deux évaluations de suivi : une visite à la clinique (semaine 7 ou une semaine après la pioglitazone/placebo) et un suivi téléphonique (semaine 10 ou 4 semaines après la pioglitazone/placebo). La participation se déroulera sous la forme d'une combinaison de portions ambulatoires et hospitalières : les deux premières semaines (réduction progressive avant la buprénorphine) en tant que patients ambulatoires ; 18 jours dans une unité d'hospitalisation (JHBC CRU) pendant et pendant environ 5 jours après la réduction progressive de la buprénorphine ; et 10 visites quotidiennes et deux visites de suivi en ambulatoire. Tout au long de l'étude, les participants recevront des conseils individuels hebdomadaires, y compris la gestion de cas pour se préparer au traitement post-étude. Les données sur les symptômes de sevrage aux opiacés et le besoin impérieux seront recueillies quotidiennement. Les données sur la consommation de drogue autodéclarée, avec des échantillons d'urine pour le dépistage de la drogue, seront recueillies trois fois par semaine. Un sous-ensemble de participants subira une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et une spectroscopie par résonance magnétique (MRS) : une session de formation dans le faux scanner et deux sessions de numérisation qui auront lieu à la fin de la première semaine de buprénorphine et au cours de la deuxième semaine de la réduction progressive de la buprénorphine. Un autre sous-ensemble de participants (recoupant largement le sous-ensemble qui subit une IRMf/MRS) subira une ponction lombaire afin que nous puissions mesurer les niveaux de neurotransmetteurs, de métabolites et de cytokines pro-inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Lors de la visite de ponction lombaire, du sang sera également prélevé afin que nous puissions comparer les niveaux d'analyte dans le LCR et le sang. À la fin de l'étude, tous les participants se verront offrir une aide pour passer à un autre programme de traitement, soit un traitement sans drogue, soit un traitement agoniste des opioïdes (OAT). Les principales mesures de résultat seront la gravité du sevrage des opioïdes telle que mesurée sur les SOW et les COW. Les mesures de résultats secondaires comprendront les proportions globales d'urines négatives aux opioïdes, les proportions de participants ayant besoin de médicaments d'appoint, le temps de reprise de l'utilisation d'opioïdes après la sortie de l'unité résidentielle, l'état au moment du suivi et (dans le sous-ensemble de participants qui acceptent de subir ponction lombaire) les taux dans le LCR (et les taux sanguins correspondants) de cytokines pro-inflammatoires et d'autres analytes, dont nous supposons qu'ils prédiront le résultat et clarifieront ainsi le mécanisme d'action de la pioglitazone. Dans le sous-ensemble de participants qui acceptent de subir une IRMf/MRS et une ponction lombaire, nous tenterons de déterminer les médiateurs neuronaux des effets thérapeutiques de la pioglitazone ou (si la pioglitazone n'est pas efficace) de déterminer les prédicteurs du résultat du traitement. Les mesures des résultats post-traitement ne devraient être affectées qu'indirectement par la pioglitazone ; nous prévoyons que la pioglitazone réduira les symptômes de sevrage, améliorera l'abstinence initiale pendant la réduction progressive de la buprénorphine et traitera un éventuel sevrage prolongé.
Avantages pour les participants et/ou la société :
Les participants recevront une réduction progressive de la buprénorphine et des conseils sur les médicaments. Il peut y avoir des avantages accessoires de la buprénorphine et des conseils, car ils sont susceptibles de réduire l'utilisation d'opioïdes par les participants et le risque de maladies infectieuses telles que le VIH ou les hépatites B et C.
Risques pour les participants :
Les participants peuvent ressentir des effets secondaires de la pioglitazone et/ou de la buprénorphine/naloxone et sont susceptibles de ressentir un certain inconfort suite au sevrage des opioïdes. Le sous-ensemble de participants qui acceptent de subir une ponction lombaire et une IRMf/MRS peuvent subir des effets secondaires de ces procédures.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21224
- National Institute on Drug Abuse
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Âge entre 18 et 65 ans
- Preuve de dépendance physique aux opioïdes (déterminée par une combinaison d'auto-évaluation, de dépistage d'urine et/ou d'examen physique)
- Demander un traitement de désintoxication pour la dépendance aux opiacés
- Capable d'assister à la clinique 7 jours/semaine et de subir un séjour résidentiel de 18 jours
Pour femme:
- post-ménopausique ou chirurgicalement stérile (ligature des trompes ou hystérectomie) ou
- si sexuellement active avec un partenaire masculin et capable de tomber enceinte, accord documenté pour utiliser une forme de contraception approuvée par la CISR. Les formes de contraception acceptables pour cette étude comprennent : les contraceptifs hormonaux (pilules contraceptives, hormones injectables, hormones de l'anneau vaginal) ; DIU ; diaphragme avec spermicide; préservatif avec spermicide.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Toute maladie médicale qui, de l'avis des enquêteurs, compromettrait la participation à la recherche (déterminée par les antécédents médicaux ; l'examen physique ; les analyses de sang et d'urine ; voir les détails sous Mesures de dépistage ci-dessous), y compris, mais sans s'y limiter :
- Diabète sucré de type I ou de type II
- Diagnostic passé ou actuel d'insuffisance cardiaque congestive
- Signes et symptômes compatibles avec une insuffisance cardiaque congestive, y compris, mais sans s'y limiter, la fatigue, l'intolérance à l'exercice, la diminution de la perfusion périphérique, l'orthopnée, la dyspnée à l'effort, la dyspnée paroxystique nocturne, l'œdème périphérique, l'élévation de la pression veineuse jugulaire, les épanchements pleuraux et péricardiques, la congestion hépatique, l'ascite , urée et créatinine élevées, hyponatrémie et taux sériques élevés d'enzymes hépatiques.
- Maladie cardiovasculaire (par exemple, antécédents de malformation cardiaque congénitale, maladie cardiaque, maladie coronarienne symptomatique, crise cardiaque, rythme cardiaque irrégulier, etc.)
- Maladie cérébrovasculaire
- Antécédents inexpliqués de syncope
- Antécédents de convulsions, à l'exception des convulsions fébriles de l'enfance
- Antécédents de traumatisme crânien avec perte de conscience de plus de 30 minutes ou avec séquelles post-commotionnelles durant plus de deux jours, quelle que soit la perte de conscience
- Insuffisance rénale chronique estimée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 mL/min/1,73 m(2)
- CD4 < 200 ou preuve d'un système immunitaire gravement compromis / SIDA
- Cancer de la vessie actif ou antécédents de cancer de la vessie
- Allergie, hypersensibilité ou intolérance à la buprénorphine, à la pioglitazone, à d'autres TZD ou aux métabolites de l'un de ces médicaments (déterminés par les antécédents médicaux)
- Grossesse ou allaitement (test de grossesse urinaire ; auto-évaluation)
- Médicaments contre le diabète (par exemple, sulfonylurées, metformine, insuline, etc.)
- Médicaments contre-indiqués (antécédents médicaux) : gemfibrozil (inhibiteur du CYP2C8) et rifampicine (inducteur du CYP2C8), atorvastatine, kétoconazole, nifédipine, topiramate et diazépam.
Antécédents psychiatriques :
A) Déficience cognitive suffisamment grave pour empêcher un consentement éclairé ou des réponses valides aux questionnaires
B) Diagnostic actuel de : schizophrénie ou de tout autre trouble psychotique DSM-IV, trouble bipolaire ou trouble dépressif majeur (auto-évaluation ; SCID Screen Patient Questionnaire
- Étendu (SSPQ-X))
- Dépendance physique actuelle à l'alcool ou aux sédatifs-hypnotiques, par ex. benzodiazépines (auto-déclaration ; ASI ; questions CAGE sur l'alcool ; et modèle de dépistages positifs de drogues ou BAL pour l'alcool)
- Indice de masse corporelle (IMC) de 40 ou plus
Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie IRMf de l'étude :
L'exclusion de la composante IRM de l'étude sera basée sur les critères décrits ci-dessous. Les participants qui ne se qualifient pas ou qui n'acceptent pas de participer à la partie IRMf de l'étude ne seront pas exclus de l'étude principale. Les critères d'exclusion seront évalués lors du dépistage selon le protocole de dépistage NIDA-IRP 06-DA-N415. Les participants seront exclus de la partie IRMf de l'étude s'ils :
- sont gauchers. Justification : Certains des processus neuronaux évalués dans ce protocole peuvent être latéralisés dans le cerveau. Afin de réduire les écarts potentiels, les participants devront être droitiers. Outil(s) d'évaluation : Edinburgh Handedness Inventory.
plus de 55 ans. Justification : De nombreux processus cognitifs changent avec l'âge. De plus, la probabilité d'anomalies médicales difficiles à détecter telles que les infarctus cérébraux silencieux augmente avec l'âge. Par conséquent, les personnes âgées, définies comme celles de plus de 55 ans, seront
exclus de la présente étude.
- avoir certains dispositifs implantés (stimulateur cardiaque ou neurostimulateur, certaines articulations artificielles, broches métalliques, clips chirurgicaux ou autres pièces métalliques implantées), la morphologie corporelle ou la claustrophobie. Justification : Les dispositifs implantés peuvent augmenter le risque d'examen IRM et/ou nuire à la qualité des données ; la morphologie corporelle peut empêcher un positionnement optimal dans le scanner et ainsi affecter la qualité des données ; les participants souffrant de claustrophobie peuvent trouver l'IRM trop désagréable et peuvent présenter des mouvements excessifs qui nuiront à la qualité des données. Outil(s) d'évaluation : les participants potentiels rempliront un questionnaire de dépistage par IRM et passeront un entretien avec un technologue en IRM. Les questions concernant l'aptitude à la numérisation seront transmises à l'enquêteur consultatif médical MR. Les participants potentiels seront interrogés sur les symptômes de la claustrophobie et placés dans le faux scanner lors de leur première visite pour évaluer d'éventuelles difficultés à tolérer le confinement du scanner et leur capacité à s'intégrer dans le scanner.
- ont des conditions limitant leur capacité à rester à plat pendant plusieurs heures (telles que des coagulopathies, une thrombose veineuse superficielle ou profonde ou des anomalies musculo-squelettiques). Justification : Les séances d'IRM exigent que les participants soient allongés sur le dos et restent parfaitement immobiles pendant environ deux heures. Par conséquent, les conditions qui rendraient cela difficile (par ex. lombalgie chronique, scoliose importante) ou dangereux (ex. syndrome d'hypercoagulabilité familiale, antécédent de thrombose) sera d'exclusion. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien qualifié de l'IRP, complétés par un essai de position couchée dans le faux scanner pour évaluer le confort.
- ont des troubles cognitifs ou des difficultés d'apprentissage. Justification : Les troubles cognitifs et les troubles d'apprentissage peuvent être associés à un fonctionnement cérébral altéré dans les régions recrutées lors de l'exécution des tâches de laboratoire. Outil(s) d'évaluation : Antécédents de placement dans des classes d'éducation spécialisée en raison de problèmes d'apprentissage graves et non uniquement en raison de problèmes de comportement, évalués lors de l'évaluation de dépistage des antécédents et de l'état physique.
- avez le VIH ou la syphilis. Justification : Le VIH et la syphilis peuvent chacun avoir des séquelles sur le SNC, introduisant une variabilité inutile dans les données. Outil(s) d'évaluation : VIH oral suivi d'un test sanguin si test oral est + et test tréponémique de la syphilis (STT) sans antécédent de traitement adéquat.
- utilisez régulièrement des médicaments susceptibles d'altérer la fonction du SNC, la fonction cardiovasculaire ou le couplage neurono-vasculaire. Cela comprend les médicaments sur ordonnance (par exemple, les antidépresseurs, les benzodiazépines, les antipsychotiques, les anticonvulsivants, les barbituriques), les médicaments en vente libre (par exemple, les médicaments contre le rhume) ou les médicaments à base de plantes (par exemple, le kava, le gingko biloba, le millepertuis). Les seules exceptions sont les médicaments à l'étude. Justification : L'utilisation de ces substances peut altérer le signal IRMf et/ou les fonctions neurales d'intérêt. Outil(s) d'évaluation : historique et dépistage complet des drogues dans l'urine pour détecter les antidépresseurs, les benzodiazépines, les antipsychotiques, les anticonvulsivants et les barbituriques.
- avez des maladies neurologiques actuelles ou antérieures, y compris, mais sans s'y limiter, celles énumérées dans les principaux critères d'exclusion. Justification : Les maladies neurologiques altèrent la fonction du SNC et, éventuellement, le couplage neuronal-vasculaire qui constitue la base du signal IRMf. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien IRP qualifié, échelle d'auto-évaluation du TDAH chez l'adulte, dépistage des anticonvulsivants dans l'urine non révélés par les antécédents.
- avoir toute autre condition médicale majeure qui, de l'avis des enquêteurs, compromettrait l'intégrité des données. Justification : De nombreuses maladies qui ne sont pas explicitement couvertes ici peuvent modifier d'importantes mesures de résultats. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien qualifié IRP et CBC, analyse d'urine, panel de chimie NIDA (tests de la fonction hépatique, électrolytes, fonction rénale). La détermination du statut d'exclusion sera basée sur les valeurs de laboratoire décrites dans le tableau I pour l'étude principale, mais le MAI conservera le pouvoir discrétionnaire d'exclure les participants de l'étude secondaire IRMf/MRS sur la base de résultats de laboratoire moins extrêmes. Une fois le processus de sélection terminé, le MAI prendra en compte toutes les données recueillies afin de décider s'il existe une maladie médicale existante qui compromettrait la participation à cette recherche.
Critères d'exclusion supplémentaires pour la partie de l'étude portant sur la ponction lombaire
- Diathèse hémorragique/coagulopathie
- Numération plaquettaire < 50 000 et INR (International Normalized Ratio) supérieur ou égal à 1,5, ou sous Warfarine (coumadin)
- Preuve de masse intracérébrale basée sur les antécédents, l'examen neurologique ou l'œdème papillaire à l'examen du fond d'œil
- Maladie de la colonne lombaire cliniquement significative selon les antécédents, par ex. discopathie dégénérative, spondylarthrite ankylosante ou chirurgie lombaire antérieure
- Antécédents de scanner crânien ou d'IRM anormal, suggérant la possibilité d'une augmentation de la pression intracrânienne
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Groupe 1
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PLACEBO_COMPARATOR: Groupe 2
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
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Réponse au traitement, définie comme l'abstinence d'opioïdes sans symptômes de sevrage sévères au cours de la dernière semaine de la réduction (semaine 6) et la durée du traitement (rétention)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
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Proportions globales d'urines négatives aux opioïdes, proportions de participants ayant besoin d'un statut de médicaments d'appoint lors du suivi
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Alvarez RP, Chen G, Bodurka J, Kaplan R, Grillon C. Phasic and sustained fear in humans elicits distinct patterns of brain activity. Neuroimage. 2011 Mar 1;55(1):389-400. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.11.057. Epub 2010 Nov 25.
- Back SE, Hartwell K, DeSantis SM, Saladin M, McRae-Clark AL, Price KL, Moran-Santa Maria MM, Baker NL, Spratt E, Kreek MJ, Brady KT. Reactivity to laboratory stress provocation predicts relapse to cocaine. Drug Alcohol Depend. 2010 Jan 1;106(1):21-7. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2009.07.016. Epub 2009 Sep 2.
- Cardenas VA, Studholme C, Gazdzinski S, Durazzo TC, Meyerhoff DJ. Deformation-based morphometry of brain changes in alcohol dependence and abstinence. Neuroimage. 2007 Feb 1;34(3):879-87. doi: 10.1016/j.neuroimage.2006.10.015. Epub 2006 Nov 28.
- Schroeder JR, Phillips KA, Epstein DH, Jobes ML, Furnari MA, Kennedy AP, Heilig M, Preston KL. Assessment of pioglitazone and proinflammatory cytokines during buprenorphine taper in patients with opioid use disorder. Psychopharmacology (Berl). 2018 Oct;235(10):2957-2966. doi: 10.1007/s00213-018-4986-5. Epub 2018 Aug 6.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 999912469
- 12-DA-N469
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