Sirolimus et vismodegib dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides ou d'un cancer du pancréas métastatique ou ne pouvant être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• COHORTE I (AUGMENTATION DE LA DOSE) : preuve histologique d'un cancer qui est maintenant non résécable, ne se prête à aucun autre traitement standard, ou le patient refuse le traitement standard
• COHORTE II (MTD) : adénocarcinome métastatique du pancréas et tumeur justiciable de biopsies ; un traitement systémique antérieur de la maladie métastatique est autorisé
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) => 1500/uL
• Plaquette >= 100 000/uL
• Bilirubine totale =< limite supérieure de la normale (LSN) Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) =< 3 x LSN
• Créatinine =< 1,5 x LSN
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Temps de prothrombine (TP)/rapport normalisé international (INR) < 1,25 x LSN (cohorte II [MTD] uniquement)
• Cholestérol < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 3
• Triglycérides < CTCAE grade 2
• Magnésium >= limite inférieure de la normale (LLN) et =< LSN
• Capacité à donner un consentement éclairé
• Disposé à retourner à la clinique Mayo pour un suivi
• Espérance de vie >= 12 semaines
• Cohorte II (MTD) uniquement - Recherche translationnelle : disposé à fournir les échantillons biologiques requis par le protocole ; Remarque : cela fait partie de la composante de recherche translationnelle obligatoire
• Femmes en âge de procréer uniquement : test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription ; REMARQUE : les sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent sont exclus de cette étude ; il n'y a pas de stratégie d'atténuation spécifique pour la toxicité du vismodegib ; cependant, les patients de sexe masculin doivent en être informés au cours du processus de consentement ; bien que l'on s'attende à ce que cet effet soit réversible avec l'arrêt du traitement, des effets à long terme sur la fertilité masculine ne peuvent pas être exclus pour le moment
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capable d'avaler ou de se faire administrer des médicaments par un tube G et d'absorber les médicaments
• Le participant accepte d'utiliser une forme de contraception acceptable pendant l'étude et jusqu'à 7 mois après la dernière dose de médicament à l'étude

• Formes de contraception acceptables :

  • Préservatif en latex (toujours utilisé avec un spermicide)
  • Diaphragme (toujours utilisé avec un spermicide)
  • Cape cervicale (toujours utilisée avec un spermicide)

• Formes acceptables de contraception secondaire, lorsqu'elles sont utilisées avec une méthode barrière :

  • Les méthodes de contraception hormonale, y compris les pilules, les patchs, les anneaux ou les injections, à l'exception des pilules contenant uniquement un progestatif (c'est-à-dire "Mini-pilule")
  • Ligature des trompes
  • Vasectomie du partenaire
  • Dispositif intra-utérin (sans progestérone T)
  • Éponge vaginale (contenant un spermicide)

• Autres formes acceptables :

  • 100% engagement à l'abstinence

• Formes de contraception inacceptables pour les femmes en âge de procréer :

  • Contraception orale contenant uniquement des progestatifs
  • Dispositif intra-utérin (DIU) progestérone T
  • Préservatif féminin
  • Planification familiale naturelle (méthode du rythme) ou allaitement
  • Sensibilisation à la fertilité
  • Retrait
  • Bouclier cervical
• Disposé à ne pas fumer
• Disposé à remplir un journal de pilules chaque jour

Critère d'exclusion:

• COHORTE I (AUGMENTATION DE LA DOSE) : thérapie standard connue pour la maladie du patient qui est potentiellement curative ou certainement capable de prolonger l'espérance de vie
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète sucré ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• L'un des traitements antérieurs suivants :

  • Chimiothérapie =< 4 semaines avant l'inscription
  • Mitomycine C/nitrosourées =< 6 semaines avant l'enregistrement
  • Immunothérapie =< 4 semaines avant inscription
  • Thérapie biologique =< 4 semaines avant l'inscription
  • Radiothérapie =< 4 semaines avant l'inscription
  • Radiothérapie à > 25 % de la moelle osseuse
• Incapacité à récupérer complètement des effets aigus et réversibles d'une chimiothérapie antérieure, quel que soit l'intervalle depuis le dernier traitement
• Classement III ou IV de la New York Heart Association
• Trouble convulsif incontrôlé
• Métastases du système nerveux central (SNC) si elles ne sont pas stables pendant au moins 2 à 3 mois selon l'imagerie, l'évaluation clinique, l'utilisation de stéroïdes ou un trouble convulsif

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent
  • Cette étude porte sur un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus
• Autre chimiothérapie concomitante, immunothérapie, radiothérapie, toute thérapie auxiliaire considérée comme expérimentale (utilisée pour une indication non approuvée par la Food and Drug Administration [FDA] et dans le cadre d'une investigation de recherche) ou recevant tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement du néoplasme primaire
• Recevoir des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CPY450 3A4) ; l'utilisation des inhibiteurs puissants ou modérés suivants est interdite :

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : indinavir, nelfinavir, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, saquinavir, télithromycine

  • Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : aprépitant, érythromycine, fluconazole, jus de pamplemousse, vérapamil, diltiazem

• Recevoir des médicaments ou des substances inducteurs du CYP450 3A4

  • Inducteurs du CYP3A4 : Efavirenz, Névirapine, Carbamazépine, Modafinil, Phénobarbital, Phénytoïne, Pioglitazone, Rifabutine, Rifampine, Millepertuis

• Recevoir des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP450 CYP2C8

  • Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8 : gemfibrozil, triméthoprime

• Recevoir des médicaments ou des substances inducteurs du CYP450 2C8

  • Inducteur du CYP2C8 : Rifampine

• Recevoir des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP450 CYP2C9

  • Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C9 : fluconazole, amiodarone

• Recevoir des médicaments ou des substances inducteurs du CYP450 2C9

  • Inducteurs du CYP2C9 : Rifampine, Sécobarbital
• Patients immunodéprimés (autres que ceux liés à l'utilisation de corticostéroïdes), y compris les patients recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
• Autre tumeur maligne active, à l'exception du cancer de la peau non mélanique ou du carcinome in situ (par exemple du col de l'utérus, de la prostate mammaire) ; s'il y a des antécédents de malignité, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique (autre que l'hormonothérapie) pour leur cancer
• Antécédents d'infarctus du myocarde = < 6 mois, ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital
• Anomalies de la cornée basées sur les antécédents (par exemple, syndrome de l'œil sec, syndrome de Sjögren), anomalie congénitale (par exemple, dystrophie de Fuch), examen anormal à la lampe à fente utilisant un colorant vital (par exemple, fluorescéine, rose du Bengale) et/ou un test de sensibilité cornéenne (test de Schirmer ou test de production de larmes similaire)
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de hedgehog