Sirolimus und Vismodegib bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, der metastasiert ist oder durch eine Operation nicht entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Kohorte I (Dosissteigerung): histologischer Nachweis eines Krebses, der nicht mehr resezierbar ist und für keine andere Standardtherapie geeignet ist, oder der Patient lehnt die Standardtherapie ab
• KOHORTE II (MTD): metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und Tumor, der für Biopsien zugänglich ist; Eine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung ist zulässig
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) => 1500/ul
• Blutplättchen >= 100.000/ul
• Gesamtbilirubin =< Obergrenze des Normalwerts (ULN) Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) < 1,25 x ULN (nur Kohorte II [MTD])
• Cholesterin < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3
• Triglyceride < CTCAE Grad 2
• Magnesium >= untere Normgrenze (LLN) und =< ULN
• Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung
• Bereit, zur Nachuntersuchung in die Mayo Clinic zurückzukehren
• Lebenserwartung >= 12 Wochen
• Nur Kohorte II (MTD) – Translationale Forschung: Bereit, die im Protokoll geforderten biologischen Proben bereitzustellen; Hinweis: Dies ist Teil der obligatorischen translationalen Forschungskomponente
• Nur für Frauen im gebärfähigen Alter: Negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt =< 7 Tage vor der Registrierung; HINWEIS: Schwangere oder stillende weibliche Probanden sind von dieser Studie ausgeschlossen; Es gibt keine spezifische Strategie zur Eindämmung der Vismodegib-Toxizität. männliche Patienten sollten jedoch im Rahmen des Einwilligungsverfahrens darauf aufmerksam gemacht werden; Obwohl erwartet wird, dass dieser Effekt bei Absetzen der Dosierung reversibel ist, können langfristige Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Kann Medikamente schlucken oder sich über einen G-Schlauch verabreichen lassen und die Medikamente aufnehmen
• Der Teilnehmer verpflichtet sich, während der Studie und bis zu 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden

• Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung:

  • Latexkondom (wird immer mit Spermizid verwendet)
  • Zwerchfell (wird immer mit Spermizid verwendet)
  • Gebärmutterhalskappe (wird immer zusammen mit Spermizid verwendet)

• Akzeptable Formen der sekundären Empfängnisverhütung, wenn sie zusammen mit einer Barrieremethode angewendet werden:

  • Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich Pillen, Pflaster, Ringe oder Injektionen, mit Ausnahme von Pillen, die nur Gestagen enthalten (d. h. "Minipille")
  • Ligatur der Eileiter
  • Vasektomie des Partners
  • Intrauterinpessar (nicht Progesteron T)
  • Vaginalschwamm (mit Spermizid)

• Andere akzeptable Formen:

  • 100%iges Bekenntnis zur Abstinenz

• Inakzeptable Formen der Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter:

  • Orale Empfängnisverhütung, die nur Gestagene enthält
  • Intrauterinpessar (IUP) Progesteron T
  • Kondom für die Frau
  • Natürliche Familienplanung (Rhythmusmethode) oder Stillen
  • Fruchtbarkeitsbewusstsein
  • Rückzug
  • Zervikaler Schild
• Bereit, nicht zu rauchen
• Bereit, jeden Tag ein Pillentagebuch zu führen

Ausschlusskriterien:

• Kohorte I (Dosissteigerung): Bekannte Standardtherapie für die Krankheit des Patienten, die potenziell heilend ist oder definitiv dazu geeignet ist, die Lebenserwartung zu verlängern
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes mellitus oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Eine der folgenden vorherigen Therapien:

  • Chemotherapie =< 4 Wochen vor der Anmeldung
  • Mitomycin C/Nitrosoharnstoffe =< 6 Wochen vor der Registrierung
  • Immuntherapie =< 4 Wochen vor der Anmeldung
  • Biologische Therapie =< 4 Wochen vor der Anmeldung
  • Strahlentherapie =< 4 Wochen vor der Anmeldung
  • Strahlung auf > 25 % des Knochenmarks
• Unfähigkeit, sich vollständig von den akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie zu erholen, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung
• Klassifizierung III oder IV der New York Heart Association
• Unkontrollierte Anfallsstörung
• Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), wenn sie aufgrund von Bildgebung, klinischer Beurteilung, Verwendung von Steroiden oder Anfallsleiden nicht für mindestens 2–3 Monate stabil sind

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Bei dieser Studie handelt es sich um einen Prüfstoff, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist
• Andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, jede Hilfstherapie, die als Prüfpräparat gilt (verwendet für eine nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene Indikation und im Rahmen einer Forschungsuntersuchung) oder die Einnahme eines anderen Prüfpräparats, das als Prüfpräparat angesehen wird Behandlung des primären Neoplasmas
• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die starke oder mäßige Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CPY450 3A4) sind; Die Verwendung der folgenden starken oder mäßigen Hemmstoffe ist verboten:

• Starke Inhibitoren von CYP3A4: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin

  • Mäßige Inhibitoren von CYP3A4: Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Grapefruitsaft, Verapamil, Diltiazem

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die CYP450 3A4 induzieren

  • Induktoren von CYP3A4: Efavirenz, Nevirapin, Carbamazepin, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Pioglitazon, Rifabutin, Rifampin, Johanniskraut

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die starke oder mäßige Inhibitoren von CYP450 und CYP2C8 sind

  • Starke oder mäßige Inhibitoren von CYP2C8: Gemfibrozil, Trimethoprim

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die CYP450 2C8 induzieren

  • Induktor von CYP2C8: Rifampin

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die starke oder mäßige Inhibitoren von CYP450 und CYP2C9 sind

  • Starke oder mäßige Inhibitoren von CYP2C9: Fluconazol, Amiodaron

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die CYP450 2C9 induzieren

  • Induktoren von CYP2C9: Rifampin, Secobarbital
• Immungeschwächte Patienten (außer denen, die mit der Anwendung von Kortikosteroiden in Zusammenhang stehen), einschließlich Patienten, die eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten
• Aktive andere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ (z. B. des Gebärmutterhalses, der Brustprostata); Wenn in der Vorgeschichte bösartige Erkrankungen vorliegen, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung (außer einer Hormontherapie) gegen ihre Krebserkrankung erhalten
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts =< 6 Monate oder einer Herzinsuffizienz, die eine fortlaufende Erhaltungstherapie bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien erfordert
• Anamnesebedingte Anomalien der Hornhaut (z. B. Syndrom des trockenen Auges, Sjögren-Syndrom), angeborene Anomalien (z. B. Fuchs-Dystrophie), abnormale Spaltlampenuntersuchung mit einem lebenswichtigen Farbstoff (z. B. Fluorescein, Bengalrose) und/oder eine Anomalie Hornhautempfindlichkeitstest (Schirmer-Test oder ähnlicher Tränenproduktionstest)
• Vorherige Therapie mit einem Hedgehog-Hemmer