Sirolimus a Vismodegib v léčbě pacientů se solidními nádory nebo rakovinou pankreatu, které jsou metastázující nebo nemohou být odstraněny chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• KOHORT I (ESKALACE DÁVKY): histologický průkaz rakoviny, která je nyní neresekovatelná, nelze ji použít k žádné jiné standardní terapii nebo pacient standardní terapii odmítá
• KOHORT II (MTD): metastatický adenokarcinom pankreatu a nádor podléhající biopsii; předchozí systémová léčba metastatického onemocnění je povolena
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) => 1500/ul
• Krevní destičky >= 100 000/ul
• Celkový bilirubin =< horní hranice normy (ULN) Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,25 x ULN (pouze kohorta II [MTD])
• Cholesterol < Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 3
• Triglyceridy < CTCAE stupeň 2
• Hořčík >= dolní hranice normálu (LLN) a =< ULN
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Ochotný vrátit se na kliniku Mayo na kontrolu
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Pouze kohorta II (MTD) – Translační výzkum: Ochota poskytnout biologické vzorky podle požadavků protokolu; Poznámka: toto je součást povinné složky translačního výzkumu
• Pouze ženy ve fertilním věku: Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací; POZNÁMKA: ženy, které jsou těhotné nebo kojící, jsou z této studie vyloučeny; neexistuje žádná specifická strategie zmírnění toxicity vismodegibu; pacienti mužského pohlaví by však na to měli být upozorněni během procesu souhlasu; ačkoli se očekává, že tento účinek bude reverzibilní po přerušení podávání, nelze v tuto chvíli vyloučit dlouhodobé účinky na mužskou fertilitu
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Schopný polykat nebo si nechat podávat léky pomocí G-tuby a absorbovat lék
• Účastník souhlasí s používáním přijatelné formy antikoncepce během studie a po dobu až 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku

• Přijatelné formy antikoncepce:

  • Latexový kondom (vždy se používá se spermicidem)
  • Bránice (vždy se používá se spermicidem)
  • Cervikální uzávěr (vždy používaný se spermicidem)

• Přijatelné formy sekundární antikoncepce, pokud se používají spolu s bariérovou metodou:

  • Hormonální antikoncepční metody, včetně pilulek, náplastí, kroužků nebo injekcí s výjimkou pilulek obsahujících pouze progestin (tj. "Mini pilulka")
  • Podvázání vejcovodů
  • Partnerova vasektomie
  • Nitroděložní tělísko (bez progesteronu T)
  • Vaginální houba (obsahující spermicid)

• Další přijatelné formy:

  • 100% závazek k abstinenci

• Nepřijatelné formy antikoncepce pro ženy ve fertilním věku:

  • Perorální antikoncepce obsahující pouze progestiny
  • Nitroděložní tělísko (IUD) progesteron T
  • Ženský kondom
  • Přirozené plánování rodičovství (rytmická metoda) nebo kojení
  • Povědomí o plodnosti
  • Vybrání
  • Cervikální štít
• Ochotný nekouřit
• Ochotný každý den vyplnit pilulkový deník

Kritéria vyloučení:

• KOHORT I (ESKALACE DÁVKY): Známá standardní terapie nemocí pacienta, která je potenciálně léčitelná nebo rozhodně schopná prodloužit očekávanou délku života
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, diabetes mellitus nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie

• Jakákoli z následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie =< 4 týdny před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny =< 6 týdnů před registrací
  • Imunoterapie =< 4 týdny před registrací
  • Biologická léčba =< 4 týdny před registrací
  • Radiační terapie =< 4 týdny před registrací
  • Záření do > 25 % kostní dřeně
• Neschopnost plně se zotavit z akutních, reverzibilních účinků předchozí chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby
• New York Heart Association klasifikace III nebo IV
• Nekontrolovaná záchvatová porucha
• Metastázy centrálního nervového systému (CNS), pokud nejsou stabilní po dobu alespoň 2-3 měsíců na základě zobrazení, klinického hodnocení, použití steroidů nebo záchvatové poruchy

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy.
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie, jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou (používá se pro indikaci, která není schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA] a v kontextu výzkumného šetření) nebo užívající jakoukoli jinou zkoumanou látku, která by byla považována za léčba primárního novotvaru
• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CPY450 3A4); použití následujících silných nebo středně silných inhibitorů je zakázáno:

• Silné inhibitory CYP3A4: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Klaritromycin, Itrakonazol, Ketokonazol, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin

  • Středně silné inhibitory CYP3A4: aprepitant, erythromycin, flukonazol, grapefruitová šťáva, verapamil, diltiazem

• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory CYP450 3A4

  • Induktory CYP3A4: efavirenz, nevirapin, karbamazepin, modafinil, fenobarbital, fenytoin, pioglitazon, rifabutin, rifampin, třezalka

• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP450 CYP2C8

  • Silné nebo středně silné inhibitory CYP2C8: Gemfibrozil, Trimethoprim

• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory CYP450 2C8

  • Induktor CYP2C8: Rifampin

• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP450 CYP2C9

  • Silné nebo středně silné inhibitory CYP2C9: flukonazol, amiodaron

• Přijímání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou induktory CYP450 2C9

  • Induktory CYP2C9: Rifampin, Secobarbital
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů), včetně pacientů léčených vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART)
• Aktivní jiná malignita, s výjimkou nemelanózní rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložního čípku, prsní prostaty); pokud mají v anamnéze předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu (kromě hormonální léčby) rakoviny
• Infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců nebo městnavé srdeční selhání vyžadující pokračující udržovací léčbu pro život ohrožující komorové arytmie
• Abnormality rohovky na základě anamnézy (např. syndrom suchého oka, Sjogrenův syndrom), vrozené abnormality (např. Fuchova dystrofie), abnormální vyšetření štěrbinovou lampou za použití vitálního barviva (např. fluorescein, bengálská růže) a/nebo abnormální test citlivosti rohovky (Schirmerův test nebo podobný test tvorby slz)
• Předchozí léčba inhibitorem ježka