Sirolimus y vismodegib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos o cáncer de páncreas metastásico o que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• COHORTE I (ESCALAMIENTO DE DOSIS): prueba histológica de cáncer que ahora es irresecable, no susceptible de otras terapias estándar, o el paciente rechaza la terapia estándar
• COHORTE II (MTD): adenocarcinoma de páncreas metastásico y tumor susceptible de biopsias; se permite el tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) => 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/ul
• Bilirrubina total =< límite superior de lo normal (ULN) Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) =< 3 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,25 x LSN (Cohorte II [MTD] solamente)
• Colesterol < Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) grado 3
• Triglicéridos < CTCAE grado 2
• Magnesio >= límite inferior de lo normal (LLN) y =< LSN
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Dispuesto a regresar a Mayo Clinic para seguimiento
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Cohorte II (MTD) únicamente - Investigación traslacional: dispuesto a proporcionar las muestras biológicas según lo requiera el protocolo; Nota: esto es parte del componente obligatorio de investigación traslacional
• Solo mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro; NOTA: las mujeres que están embarazadas o amamantando están excluidas de este estudio; no existe una estrategia de mitigación específica para la toxicidad de vismodegib; sin embargo, los pacientes varones deben saberlo durante el proceso de consentimiento; aunque se espera que este efecto sea reversible con la interrupción de la dosificación, los efectos a largo plazo sobre la fertilidad masculina no pueden excluirse en este momento
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capaz de tragar o recibir medicamentos administrados a través de un tubo G y absorber el medicamento
• El participante acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio y hasta 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Métodos anticonceptivos aceptables:

  • Condón de látex (siempre se usa con espermicida)
  • Diafragma (siempre se usa con espermicida)
  • Capuchón cervical (siempre se usa con espermicida)

• Formas aceptables de anticoncepción secundaria, cuando se usan junto con un método de barrera:

  • Métodos anticonceptivos hormonales, incluidas píldoras, parches, anillos o inyecciones, excepto las píldoras que solo contienen progestina (es decir, "Mini-píldora")
  • Ligadura de trompas
  • vasectomia de la pareja
  • Dispositivo intrauterino (no progesterona T)
  • Esponja vaginal (que contiene espermicida)

• Otras formas aceptables:

  • Compromiso 100% con la abstinencia

• Métodos anticonceptivos inaceptables para mujeres en edad fértil:

  • Anticoncepción oral que contiene solo progestágenos
  • Dispositivo intrauterino (DIU) progesterona T
  • Condón femenino
  • Planificación familiar natural (método del ritmo) o lactancia materna
  • Conciencia de la fertilidad
  • Retiro
  • escudo cervical
• dispuesto a no fumar
• Dispuesto a completar un diario de pastillas cada día

Criterio de exclusión:

• COHORTE I (ESCALAMIENTO DE DOSIS): Terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la esperanza de vida
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes mellitus o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas =< 6 semanas antes del registro
  • Inmunoterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Terapia biológica =< 4 semanas antes del registro
  • Radioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Radiación a > 25% de la médula ósea
• Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos reversibles agudos de la quimioterapia previa independientemente del intervalo desde el último tratamiento
• Clasificación III o IV de la New York Heart Association
• Trastorno convulsivo no controlado
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) si no es estable durante al menos 2-3 meses en base a imágenes, evaluación clínica, uso de esteroides o trastorno convulsivo

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Este estudio involucra a un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos.
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia concurrentes, cualquier terapia auxiliar considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos [FDA] y en el contexto de una investigación) o recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento de la neoplasia primaria
• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea un inhibidor fuerte o moderado del citocromo P450 3A4 (CPY450 3A4); Está prohibido el uso de los siguientes inhibidores fuertes o moderados:

• Inhibidores fuertes de CYP3A4: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Claritromicina, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodona, Saquinavir, Telitromicina

  • Inhibidores moderados de CYP3A4: aprepitant, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, verapamilo, diltiazem

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inductor de CYP450 3A4

  • Inductores de CYP3A4: Efavirenz, Nevirapine, Carbamazepine, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Pioglitazone, Rifabutin, Rifampin, St. John's wort

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea un inhibidor fuerte o moderado de CYP450 CYP2C8

  • Inhibidores fuertes o moderados de CYP2C8: gemfibrozilo, trimetoprima

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inductor de CYP450 2C8

  • Inductor de CYP2C8: Rifampicina

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea un inhibidor fuerte o moderado de CYP450 CYP2C9

  • Inhibidores fuertes o moderados de CYP2C9: fluconazol, amiodarona

• Recibir cualquier medicamento o sustancia que sea inductor de CYP450 2C9

  • Inductores de CYP2C9: Rifampicina, Secobarbital
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que reciben tratamiento con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA)
• Otras neoplasias malignas activas, excepto el cáncer de piel no melanótico o el carcinoma in situ (p. ej., de cuello uterino, mama y próstata); si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico (aparte de la terapia hormonal) para su cáncer
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
• Anomalías de la córnea basadas en antecedentes (p. ej., síndrome del ojo seco, síndrome de Sjogren), anomalía congénita (p. ej., distrofia de Fuch), examen anormal con lámpara de hendidura utilizando un colorante vital (p. ej., fluoresceína, rosa de Bengala) y/o una anomalía prueba de sensibilidad corneal (prueba de Schirmer o prueba similar de producción de lágrimas)
• Terapia previa con un inhibidor de hedgehog