Sirolimus og Vismodegib til behandling af patienter med solide tumorer eller kræft i bugspytkirtlen, der er metastatisk eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• KOHORT I (DOSESEKALERING): histologisk bevis på cancer, der nu er uoperabel, ikke modtagelig for andre standardterapier, eller patienten nægter standardbehandling
• COHORT II (MTD): metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen og tumor modtagelig for biopsier; forudgående systemisk behandling for metastatisk sygdom er tilladt
• Absolut neutrofiltal (ANC) => 1500/uL
• Blodplade >= 100.000/uL
• Total bilirubin =< øvre normalgrænse (ULN) Aspartataminotransferase (AST) (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) < 1,25 x ULN (kun kohorte II [MTD])
• Kolesterol < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3
• Triglycerider < CTCAE grad 2
• Magnesium >= nedre normalgrænse (LLN) og =< ULN
• Evne til at give informeret samtykke
• Villig til at vende tilbage til Mayo Clinic for opfølgning
• Forventet levetid >= 12 uger
• Kun kohorte II (MTD) - Translationel forskning: Villig til at levere de biologiske prøver som krævet af protokollen; Bemærk: dette er en del af den obligatoriske translationelle forskningskomponent
• Kun kvinder i den fødedygtige alder: Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering; BEMÆRK: kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, er udelukket fra denne undersøgelse; der er ingen specifik afbødningsstrategi for vismodegib-toksicitet; mandlige patienter bør dog gøres opmærksomme på det under samtykkeprocessen; selvom denne effekt forventes at være reversibel ved seponering af dosering, kan langtidsvirkninger på mandlig fertilitet ikke udelukkes på nuværende tidspunkt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• I stand til at sluge eller få medicin indgivet gennem et G-rør og absorbere medicinen
• Deltageren indvilliger i at bruge acceptabel form for prævention under undersøgelsen og i op til 7 måneder efter sidste undersøgelsesdosis

• Acceptable former for prævention:

  • Latex kondom (bruges altid sammen med sæddræbende middel)
  • Diafragma (bruges altid sammen med sæddræbende middel)
  • Cervikal hætte (bruges altid sammen med sæddræbende middel)

• Acceptable former for sekundær prævention, når de bruges sammen med en barrieremetode:

  • Hormonelle præventionsmetoder, herunder piller, plastre, ringe eller injektioner undtagen piller, der kun indeholder gestagen (dvs. "Minipille")
  • Tubal ligering
  • Partners vasektomi
  • Intrauterin enhed (ikke-progesteron T)
  • Vaginalsvamp (indeholder sæddræbende middel)

• Andre acceptable former:

  • 100 % forpligtelse til afholdenhed

• Uacceptable former for prævention til kvinder i den fødedygtige alder:

  • Oral prævention, der kun indeholder gestagen
  • Intrauterin enhed (IUD) progesteron T
  • Kvinde kondom
  • Naturlig familieplanlægning (rytmemetode) eller amning
  • Fertilitetsbevidsthed
  • Tilbagetrækning
  • Cervikal skjold
• Lyst til ikke at ryge
• Villig til at udfylde en pilledagbog hver dag

Ekskluderingskriterier:

• KOHORT I (DOSESEKALERING): Kendt standardterapi for patientens sygdom, der er potentielt helbredende eller bestemt i stand til at forlænge den forventede levetid
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, diabetes mellitus eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Kemoterapi =< 4 uger før tilmelding
  • Mitomycin C/nitrosoureas =< 6 uger før registrering
  • Immunterapi =< 4 uger før registrering
  • Biologisk behandling =< 4 uger før registrering
  • Strålebehandling =< 4 uger før registrering
  • Bestråling til > 25 % af knoglemarven
• Manglende helbredelse fra akutte, reversible virkninger af tidligere kemoterapi uanset interval siden sidste behandling
• New York Heart Association klassifikation III eller IV
• Ukontrolleret anfaldslidelse
• Metastaser i centralnervesystemet (CNS), hvis de ikke er stabile i mindst 2-3 måneder baseret på billeddiagnostik, klinisk vurdering, brug af steroider eller anfaldssygdom

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte
• Anden samtidig kemoterapi, immunterapi, strålebehandling, enhver anden terapi, der anses for at være forsøgsmæssig (anvendes til en ikke-Food and Drug Administration [FDA]-godkendt indikation og i forbindelse med en forskningsundersøgelse) eller modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der ville blive betragtet som en behandling af den primære neoplasma
• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere af cytochrom P450 3A4 (CPY450 3A4); brug af følgende stærke eller moderate hæmmere er forbudt:

• Stærke hæmmere af CYP3A4: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Saquinavir, Telithromycin

  • Moderate hæmmere af CYP3A4: Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Grapefrugtjuice, Verapamil, Diltiazem

• Modtagelse af medicin eller stoffer, der inducerer CYP450 3A4

  • Inducere af CYP3A4: Efavirenz, Nevirapin, Carbamazepin, Modafinil, Phenobarbital, Phenytoin, Pioglitazon, Rifabutin, Rifampin, Perikon

• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere af CYP450 CYP2C8

  • Stærke eller moderate hæmmere af CYP2C8: Gemfibrozil, Trimethoprim

• Modtagelse af medicin eller stoffer, der inducerer CYP450 2C8

  • Inducer af CYP2C8: Rifampin

• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere af CYP450 CYP2C9

  • Stærke eller moderate hæmmere af CYP2C9: Fluconazol, Amiodaron

• Modtagelse af medicin eller stoffer, der er inducere af CYP450 2C9

  • Inducere af CYP2C9: Rifampin, Secobarbital
• Immunkompromitterede patienter (bortset fra det, der er relateret til brugen af ​​kortikosteroider), herunder patienter i behandling med højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
• Aktiv anden malignitet, undtagen ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in situ (f.eks. i livmoderhalsen, brystprostata); hvis der er en anamnese med tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling (ud over hormonbehandling) for deres cancer
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder eller kongestiv hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier
• Abnormiteter i hornhinden baseret på anamnese (f.eks. tørre øjne syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs dystrofi), unormal spaltelampeundersøgelse med et vital farvestof (f.eks. fluorescein, Bengal Rose) og/eller en unormal hornhindefølsomhedstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduktionstest)
• Forudgående behandling med en pindsvinehæmmer