Syrolimus i wismodegib w leczeniu pacjentów z guzami litymi lub rakiem trzustki, który ma przerzuty lub którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• KOHORT I (ZWIĘKSZANIE DAWKI): histologiczne potwierdzenie nowotworu, którego nie można usunąć, nie można zastosować żadnej innej standardowej terapii lub pacjent odmawia standardowej terapii
• KOHORT II (MTD): przerzutowy gruczolakorak trzustki i guz podatny na biopsje; dozwolone jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe choroby przerzutowej
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) => 1500/ul
• Płytki >= 100 000/ul
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 3 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,25 x GGN (tylko Kohorta II [MTD])
• Cholesterol < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 3
• Trójglicerydy < stopień 2. wg CTCAE
• Magnez >= dolna granica normy (DGN) i =< GGN
• Możliwość wyrażenia świadomej zgody
• Chęć powrotu do Mayo Clinic w celu obserwacji
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni
• Tylko Kohorta II (MTD) — Badania translacyjne: Chęć dostarczenia próbek biologicznych zgodnie z wymogami protokołu; Uwaga: jest to część obowiązkowego komponentu badań translacyjnych
• Tylko kobiety w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją; UWAGA: kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania; nie ma konkretnej strategii łagodzenia toksyczności wismodegibu; jednak pacjenci płci męskiej powinni zostać o tym poinformowani podczas procesu wyrażania zgody; chociaż oczekuje się, że efekt ten będzie odwracalny po przerwaniu dawkowania, obecnie nie można wykluczyć długoterminowego wpływu na płodność u mężczyzn
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Potrafi połknąć lub podać lek przez rurkę G i wchłonąć lek
• Uczestnik zgadza się na stosowanie akceptowalnej formy antykoncepcji w trakcie badania i przez okres do 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku

• Dopuszczalne formy antykoncepcji:

  • Prezerwatywa lateksowa (zawsze używana ze środkiem plemnikobójczym)
  • Diafragma (zawsze używana ze środkiem plemnikobójczym)
  • Kapturek naszyjkowy (zawsze używany ze środkiem plemnikobójczym)

• Dopuszczalne formy antykoncepcji wtórnej stosowane razem z metodą mechaniczną:

  • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym pigułki, plastry, pierścienie lub zastrzyki, z wyjątkiem tabletek zawierających tylko progestagen (tj. „minipigułka”)
  • Podwiązanie jajowodów
  • Wazektomia partnera
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (bez progesteronu T)
  • Gąbka dopochwowa (zawierająca środek plemnikobójczy)

• Inne dopuszczalne formy:

  • 100% zaangażowania w abstynencję

• Niedopuszczalne formy antykoncepcji dla kobiet w wieku rozrodczym:

  • Doustna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestyny
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) progesteron T
  • Żeńska prezerwatywa
  • Naturalne planowanie rodziny (metoda rytmu) lub karmienie piersią
  • Świadomość płodności
  • Wycofanie
  • Tarcza szyjki macicy
• Chcąc nie palić
• Gotowość do codziennego wypełniania dziennika pigułek

Kryteria wyłączenia:

• KOHORT I (ZWIĘKSZANIE DAWKI): Znana standardowa terapia choroby pacjenta, która może potencjalnie wyleczyć lub zdecydowanie wydłużyć oczekiwaną długość życia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Dowolna z następujących wcześniejszych terapii:

  • Chemioterapia =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Mitomycyna C/nitromoczniki =< 6 tygodni przed rejestracją
  • Immunoterapia =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Terapia biologiczna =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Radioterapia =< 4 tygodnie przed rejestracją
  • Promieniowanie do > 25% szpiku kostnego
• Brak pełnego wyzdrowienia po ostrych, odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii, niezależnie od czasu, jaki upłynął od ostatniego leczenia
• Klasyfikacja New York Heart Association III lub IV
• Niekontrolowane zaburzenie napadowe
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jeśli nie są stabilne przez co najmniej 2-3 miesiące na podstawie badań obrazowych, oceny klinicznej, stosowania sterydów lub napadów padaczkowych

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Badanie to obejmuje badany środek, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne działanie na rozwijający się płód i noworodka jest nieznane
• Inna jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, jakakolwiek terapia pomocnicza uważana za eksperymentalną (wykorzystywana we wskazaniu niezatwierdzonym przez Food and Drug Administration [FDA] oraz w kontekście badania naukowego) lub otrzymywanie jakiegokolwiek innego badanego środka, który byłby uważany za leczenie pierwotnego nowotworu
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CPY450 3A4); zabronione jest stosowanie następujących silnych lub umiarkowanych inhibitorów:

• Silne inhibitory CYP3A4: Indynawir, Nelfinawir, Rytonawir, Klarytromycyna, Itrakonazol, Ketokonazol, Nefazodon, Sakwinawir, Telitromycyna

  • Umiarkowane inhibitory CYP3A4: aprepitant, erytromycyna, flukonazol, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem

• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są induktorami CYP450 3A4

  • Induktory CYP3A4: efawirenz, newirapina, karbamazepina, modafinil, fenobarbital, fenytoina, pioglitazon, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca

• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP450 CYP2C8

  • Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8: gemfibrozyl, trimetoprim

• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są induktorami CYP450 2C8

  • Induktor CYP2C8: ryfampicyna

• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP450 CYP2C9

  • Silne lub umiarkowane inhibitory CYP2C9: flukonazol, amiodaron

• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są induktorami CYP450 2C9

  • Induktory CYP2C9: Ryfampicyna, Sekobarbital
• Pacjenci z obniżoną odpornością (inni niż pacjenci stosujący kortykosteroidy), w tym pacjenci otrzymujący wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART)
• Aktywny inny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem niemelanotycznego raka skóry lub raka in situ (np. szyjki macicy, prostaty piersi); jeśli w przeszłości występowały nowotwory złośliwe, nie mogą otrzymywać innego specyficznego leczenia (innego niż terapia hormonalna) na raka
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie =< 6 miesięcy lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca stosowania ciągłego leczenia podtrzymującego w przypadku zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu
• Nieprawidłowości rogówki na podstawie wywiadu (np. zespół suchego oka, zespół Sjogrena), wady wrodzone (np. dystrofia Fucha), nieprawidłowe badanie w lampie szczelinowej z użyciem barwnika przyżyciowego (np. fluoresceina, róża bengalska) i/lub nieprawidłowy test wrażliwości rogówki (test Schirmera lub podobny test wytwarzania łez)
• Wcześniejsza terapia inhibitorem hedgehog