Сиролимус и висмодегиб в лечении пациентов с солидными опухолями или раком поджелудочной железы, который является метастатическим или не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• КОГОРТА I (ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ): гистологическое подтверждение рака, который в настоящее время является нерезектабельным, не поддающимся никакой другой стандартной терапии, или пациент отказывается от стандартной терапии.
• КОГОРТА II (MTD): метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы и опухоль, поддающаяся биопсии; допускается предварительное системное лечение метастатического заболевания
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) => 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин =< верхней границы нормы (ВГН).
• Креатинин = < 1,5 x ВГН
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) < 1,25 x ULN (только когорта II [MTD])
• Холестерин < Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 3
• Триглицериды < CTCAE класса 2
• Магний >= нижняя граница нормы (НГН) и =< ВГН
• Возможность дать информированное согласие
• Готов вернуться в клинику Майо для последующего наблюдения
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Только когорта II (MTD) — трансляционное исследование: готовы предоставить биологические образцы в соответствии с требованиями протокола; Примечание: это часть обязательного компонента переводческого исследования.
• Только женщины детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность = < 7 дней до регистрации; ПРИМЕЧАНИЕ: беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования; не существует конкретной стратегии снижения токсичности висмодегиба; однако пациенты мужского пола должны быть проинформированы об этом в процессе получения согласия; хотя ожидается, что этот эффект будет обратимым при прекращении приема препарата, в настоящее время нельзя исключить долгосрочные эффекты на мужскую фертильность.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Способен глотать или вводить лекарство через желудочно-кишечный тракт и поглощать лекарство
• Участник соглашается использовать приемлемую форму контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

• Допустимые формы контрацепции:

  • Латексный презерватив (всегда используется со спермицидом)
  • Диафрагма (всегда используется со спермицидами)
  • Цервикальный колпачок (всегда используется со спермицидом)

• Допустимые формы вторичной контрацепции при использовании вместе с барьерным методом:

  • Гормональные методы контрацепции, включая таблетки, пластыри, кольца или инъекции, за исключением таблеток, содержащих только прогестин (т. «Мини-таблетки»)
  • Перевязка маточных труб
  • Вазэктомия партнера
  • Внутриматочная спираль (без прогестерона Т)
  • Вагинальная губка (содержащая спермицид)

• Другие допустимые формы:

  • 100% приверженность воздержанию

• Недопустимые формы контрацепции для женщин детородного возраста:

  • Оральные контрацептивы, содержащие только прогестины
  • Внутриматочная спираль (ВМС) прогестерон Т
  • Женский презерватив
  • Естественное планирование семьи (метод ритма) или грудное вскармливание
  • Осведомленность о фертильности
  • Снятие
  • Шейный щит
• Желание не курить
• Готов каждый день заполнять дневник таблеток

Критерий исключения:

• КОГОРТА I (ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ): Известная стандартная терапия заболевания пациента, потенциально излечивающая или определенно способная увеличить продолжительность жизни.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, сахарный диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Химиотерапия =< 4 недель до регистрации
  • Митомицин С/нитрозомочевина =< 6 недель до регистрации
  • Иммунотерапия =< 4 недель до регистрации
  • Биологическая терапия = < 4 недель до регистрации
  • Лучевая терапия =< 4 недель до регистрации
  • Облучение > 25% костного мозга
• Неспособность полностью восстановиться после острых обратимых эффектов предшествующей химиотерапии, независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения.
• Классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Неконтролируемый припадок
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), если они не стабильны в течение как минимум 2-3 месяцев на основании визуализации, клинической оценки, использования стероидов или судорожного расстройства

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • В этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно.
• Другая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия, любая вспомогательная терапия, считающаяся исследуемой (используемая по показаниям, не одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA] и в контексте исследовательского исследования) или получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования
• прием любых лекарственных препаратов или веществ, являющихся сильными или умеренными ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CPY450 3А4); использование следующих сильных или умеренных ингибиторов запрещено:

• Сильные ингибиторы CYP3A4: индинавир, нелфинавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, саквинавир, телитромицин.

  • Умеренные ингибиторы CYP3A4: апрепитант, эритромицин, флуконазол, грейпфрутовый сок, верапамил, дилтиазем.

• Прием любых лекарств или веществ, являющихся индукторами CYP450 3A4

  • Индукторы CYP3A4: Эфавиренз, Невирапин, Карбамазепин, Модафинил, Фенобарбитал, Фенитоин, Пиоглитазон, Рифабутин, Рифампин, зверобой продырявленный

• Прием любых лекарств или веществ, являющихся сильными или умеренными ингибиторами CYP450 CYP2C8.

  • Сильные или умеренные ингибиторы CYP2C8: гемфиброзил, триметоприм

• Прием любых лекарств или веществ, являющихся индукторами CYP450 2C8

  • Индуктор CYP2C8: Рифампин

• Прием любых лекарств или веществ, являющихся сильными или умеренными ингибиторами CYP450 CYP2C9.

  • Сильные или умеренные ингибиторы CYP2C9: флуконазол, амиодарон.

• Прием любых лекарств или веществ, являющихся индукторами CYP450 2C9

  • Индукторы CYP2C9: Рифампин, Секобарбитал
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ)
• Активное другое злокачественное новообразование, за исключением немеланотического рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, молочной железы и предстательной железы); если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение (кроме гормональной терапии) по поводу своего рака.
• Инфаркт миокарда в анамнезе < 6 месяцев или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
• Аномалии роговицы на основании анамнеза (например, синдром сухого глаза, синдром Шегрена), врожденные аномалии (например, дистрофия Фукса), аномалии при исследовании с помощью щелевой лампы с использованием витального красителя (например, флуоресцеин, бенгальская роза) и/или аномальные тест на чувствительность роговицы (тест Ширмера или аналогичный тест на слезопродукцию)
• Предшествующая терапия ингибитором хэджхог