Sirolimus e Vismodegib no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos ou Câncer de Pâncreas que é Metastático ou Não Pode Ser Removido por Cirurgia

Critério de inclusão:

• COORTE I (ESCALAÇÃO DE DOSE): prova histológica de câncer que agora é irressecável, não passível de nenhuma outra terapia padrão ou paciente recusa a terapia padrão
• COORTE II (MTD): adenocarcinoma metastático do pâncreas e tumor passível de biópsia; tratamento sistêmico prévio para doença metastática é permitido
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) => 1500/uL
• Plaquetas >= 100.000/uL
• Bilirrubina total =< limite superior do normal (LSN) Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 3 x LSN
• Creatinina = < 1,5 x LSN
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,25 x LSN (somente Coorte II [MTD])
• Colesterol < Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3
• Triglicerídeos < CTCAE grau 2
• Magnésio >= limite inferior do normal (LLN) e =< LSN
• Capacidade de fornecer consentimento informado
• Disposto a retornar à Clínica Mayo para acompanhamento
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Apenas Coorte II (MTD) - Pesquisa Translacional: Disposto a fornecer as amostras biológicas conforme exigido pelo protocolo; Observação: isso faz parte do componente obrigatório de pesquisa translacional
• Somente mulheres com potencial para engravidar: Teste de gravidez soro negativo feito =< 7 dias antes do registro; NOTA: mulheres grávidas ou amamentando são excluídas deste estudo; não há estratégia de mitigação específica para a toxicidade do vismodegib; no entanto, os pacientes do sexo masculino devem ser informados durante o processo de consentimento; embora se espere que este efeito seja reversível com a descontinuação da dosagem, os efeitos a longo prazo na fertilidade masculina não podem ser excluídos neste momento
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capaz de engolir ou receber medicação por meio de um tubo G e absorver a medicação
• O participante concorda em usar a forma aceitável de contracepção durante o estudo e por até 7 meses após a última dose do medicamento do estudo

• Formas aceitáveis ​​de contracepção:

  • Preservativo de látex (sempre usado com espermicida)
  • Diafragma (sempre usado com espermicida)
  • Capuz cervical (sempre usado com espermicida)

• Formas aceitáveis ​​de contracepção secundária, quando usadas junto com um método de barreira:

  • Métodos de contracepção hormonal, incluindo pílulas, adesivos, anéis ou injeções, exceto pílulas contendo apenas progestógeno (ou seja, "Mini-pílula")
  • Laqueadura tubária
  • vasectomia do parceiro
  • Dispositivo intrauterino (sem progesterona T)
  • Esponja vaginal (contendo espermicida)

• Outras formas aceitáveis:

  • 100% de compromisso com a abstinência

• Formas inaceitáveis ​​de contracepção para mulheres com potencial para engravidar:

  • Contracepção oral contendo apenas progestágenos
  • Dispositivo intra-uterino (DIU) progesterona T
  • Preservativo feminino
  • Planejamento familiar natural (método do ritmo) ou amamentação
  • Conscientização da fertilidade
  • Cancelamento
  • Escudo cervical
• Disposto a não fumar
• Disposto a preencher um diário de comprimidos todos os dias

Critério de exclusão:

• COORTE I (ESCALAÇÃO DE DOSE): Terapia padrão conhecida para a doença do paciente que é potencialmente curativa ou definitivamente capaz de prolongar a expectativa de vida
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes mellitus ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Quimioterapia = < 4 semanas antes do registro
  • Mitomicina C/nitrosoureias =< 6 semanas antes do registro
  • Imunoterapia =< 4 semanas antes do registro
  • Terapia biológica = < 4 semanas antes do registro
  • Radioterapia = < 4 semanas antes do registro
  • Radiação para > 25% da medula óssea
• Falha na recuperação total dos efeitos agudos e reversíveis da quimioterapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento
• Classificação III ou IV da New York Heart Association
• Distúrbio de convulsão descontrolada
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) se não estáveis ​​por pelo menos 2-3 meses com base em exames de imagem, avaliação clínica, uso de esteróides ou distúrbio convulsivo

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos
• Outra quimioterapia concomitante, imunoterapia, radioterapia, qualquer terapia auxiliar considerada experimental (utilizada para uma indicação não aprovada pela Food and Drug Administration [FDA] e no contexto de uma investigação de pesquisa) ou recebendo qualquer outro agente experimental que possa ser considerado como um tratamento da neoplasia primária
• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4 (CPY450 3A4); o uso dos seguintes inibidores fortes ou moderados é proibido:

• Inibidores fortes do CYP3A4: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Claritromicina, Itraconazol, Cetoconazol, Nefazodona, Saquinavir, Telitromicina

  • Inibidores moderados do CYP3A4: Aprepitanto, Eritromicina, Fluconazol, Suco de toranja, Verapamil, Diltiazem

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP450 3A4

  • Indutores do CYP3A4: Efavirenz, Nevirapina, Carbamazepina, Modafinil, Fenobarbital, Fenitoína, Pioglitazona, Rifabutina, Rifampicina, Erva de São João

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do CYP450 CYP2C8

  • Inibidores fortes ou moderados de CYP2C8: gemfibrozil, trimetoprim

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP450 2C8

  • Indutor de CYP2C8: Rifampicina

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do CYP450 CYP2C9

  • Inibidores fortes ou moderados do CYP2C9: Fluconazol, Amiodarona

• Receber quaisquer medicamentos ou substâncias indutoras do CYP450 2C9

  • Indutores de CYP2C9: Rifampicina, Secobarbital
• Doentes imunocomprometidos (excepto os relacionados com a utilização de corticosteróides), incluindo doentes em tratamento com terapêutica anti-retroviral altamente activa (HAART)
• Outras malignidades ativas, exceto câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, próstata da mama); se houver história de malignidade anterior, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico (além da terapia hormonal) para o câncer
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva que requer uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• Anormalidades da córnea com base na história (por exemplo, síndrome do olho seco, síndrome de Sjögren), anomalia congênita (por exemplo, distrofia de Fuch), exame anormal com lâmpada de fenda usando um corante vital (por exemplo, fluoresceína, Rosa de Bengala) e/ou teste de sensibilidade da córnea (teste de Schirmer ou teste de produção de lágrima semelhante)
• Terapia prévia com um inibidor hedgehog