Sirolimus e Vismodegib nel trattamento di pazienti con tumori solidi o carcinoma pancreatico metastatico o non asportabile chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• COORTE I (DOSE ESCALATION): prova istologica di cancro ora non resecabile, non suscettibile di altre terapie standard o paziente che rifiuta la terapia standard
• COORTE II (MTD): adenocarcinoma metastatico del pancreas e tumore suscettibile di biopsie; è consentito un precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) => 1500/uL
• Piastrine >= 100.000/uL
• Bilirubina totale =< limite superiore della norma (ULN) Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT]) =< 3 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,25 x ULN (solo coorte II [MTD])
• Colesterolo < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 3
• Trigliceridi < grado 2 CTCAE
• Magnesio >= limite inferiore della norma (LLN) e =< ULN
• Capacità di fornire il consenso informato
• Disposto a tornare alla Mayo Clinic per il follow-up
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Solo coorte II (MTD) - Ricerca traslazionale: disponibile a fornire i campioni biologici come richiesto dal protocollo; Nota: questo fa parte della componente obbligatoria di ricerca traslazionale
• Solo donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione; NOTA: i soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento sono esclusi da questo studio; non esiste una strategia di mitigazione specifica per la tossicità di vismodegib; tuttavia, i pazienti di sesso maschile dovrebbero esserne informati durante il processo di consenso; sebbene si preveda che questo effetto sia reversibile con l'interruzione della somministrazione, al momento non si possono escludere effetti a lungo termine sulla fertilità maschile
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• In grado di inghiottire o farsi somministrare farmaci attraverso un tubo G e assorbire il farmaco
• Il partecipante accetta di utilizzare una forma accettabile di contraccezione durante lo studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

• Forme accettabili di contraccezione:

  • Preservativo in lattice (sempre usato con spermicida)
  • Diaframma (sempre usato con spermicida)
  • Cappuccio cervicale (sempre usato con spermicida)

• Forme accettabili di contraccezione secondaria, se utilizzate insieme a un metodo di barriera:

  • Metodi contraccettivi ormonali, comprese pillole, cerotti, anelli o iniezioni, ad eccezione delle pillole contenenti solo progestinico (ad es. "Mini-pillola")
  • Legatura delle tube
  • Vasectomia del partner
  • Dispositivo intrauterino (non progesterone T)
  • Spugna vaginale (contenente spermicida)

• Altre forme accettabili:

  • Impegno al 100% per l'astinenza

• Forme inaccettabili di contraccezione per le donne in età fertile:

  • Contraccezione orale contenente solo progestinici
  • Dispositivo intrauterino (IUD) progesterone T
  • Preservativo femminile
  • Pianificazione familiare naturale (metodo ritmico) o allattamento al seno
  • Consapevolezza della fertilità
  • Ritiro
  • Scudo cervicale
• Disposto a non fumare
• Disposto a completare un diario delle pillole ogni giorno

Criteri di esclusione:

• COORTE I (DOSE ESCALATION): terapia standard nota per la malattia del paziente che è potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete mellito o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosoureas =<6 settimane prima della registrazione
  • Immunoterapia = <4 settimane prima della registrazione
  • Terapia biologica =<4 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Radiazioni a > 25% del midollo osseo
• Mancato recupero completo dagli effetti acuti e reversibili della precedente chemioterapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento
• Classificazione III o IV della New York Heart Association
• Disturbo convulsivo incontrollato
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) se non stabili per almeno 2-3 mesi sulla base di imaging, valutazione clinica, uso di steroidi o disturbo convulsivo

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto in via di sviluppo e sul neonato sono sconosciuti
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie concomitanti, qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca) o ricevere qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato come trattamento della neoplasia primitiva
• Ricezione di farmaci o sostanze che sono inibitori forti o moderati del citocromo P450 3A4 (CPY450 3A4); è vietato l'uso dei seguenti inibitori forti o moderati:

• Forti inibitori del CYP3A4: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Claritromicina, Itraconazolo, Ketoconazolo, Nefazodone, Saquinavir, Telitromicina

  • Inibitori moderati del CYP3A4: aprepitant, eritromicina, fluconazolo, succo di pompelmo, verapamil, diltiazem

• Assunzione di farmaci o sostanze che inducono il CYP450 3A4

  • Induttori del CYP3A4: Efavirenz, Nevirapina, Carbamazepina, Modafinil, Fenobarbitale, Fenitoina, Pioglitazone, Rifabutina, Rifampicina, Erba di San Giovanni

• Assunzione di farmaci o sostanze che sono inibitori forti o moderati del CYP450 CYP2C8

  • Inibitori forti o moderati del CYP2C8: gemfibrozil, trimetoprim

• Assunzione di farmaci o sostanze che inducono il CYP450 2C8

  • Induttore del CYP2C8: Rifampicina

• Ricezione di farmaci o sostanze che sono inibitori forti o moderati del CYP450 CYP2C9

  • Inibitori forti o moderati del CYP2C9: fluconazolo, amiodarone

• Assunzione di farmaci o sostanze che inducono il CYP450 2C9

  • Induttori del CYP2C9: Rifampicina, Secobarbital
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
• Altri tumori maligni attivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanotico o del carcinoma in situ (ad esempio della cervice, della prostata mammaria); se c'è una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici (diversi dalla terapia ormonale) per il loro cancro
• Storia di infarto del miocardio = < 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento continua per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• Anomalie della cornea basate sull'anamnesi (per es., sindrome dell'occhio secco, sindrome di Sjogren), anomalie congenite (per es., distrofia di Fuch), esame con lampada a fessura anormale utilizzando un colorante vitale (per es., fluoresceina, rosa bengala) e/o un test di sensibilità corneale (test di Schirmer o test di produzione lacrimale simile)
• Terapia precedente con un inibitore del riccio