Essai à dose croissante d'olaparib + RT simultanée avec ou sans cisplatine dans le CPNPC localement avancé (olaparib)

Critère d'intégration:

• ≥18 ans
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC
• Maladie inopérable de stade II/III, sans épanchement pleural malin
• Présence d'au moins une lésion cible mesurable
• Fonction pulmonaire acceptable telle que définie par un Fev1 ≥ 30 % et une DLCO ≥ 40 % de la valeur prédite,
• Statut fonctionnel NYHA I-II
• Le risque attendu de toxicité pulmonaire radio-induite est modeste : DLM ≤ 20 et dose maximale au cordon 50 Gy
• Performance de l'OMS 0-1
• Espérance de vie d'au moins 6 mois

• Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques adéquates

  • Hémoglobine ≥ 5,5 mmol/l
  • Leucocytes > 3,0 x 109/l
  • Nombre absolu de neutrophiles > 1,5x109/l
  • Numération plaquettaire > 100 x 109/l
  • Bilirubine totale < 1,5 x UNL
  • ASAT/ALAT < 2,5 x UNL
  • Phosphatase alcaline < 5 x UNL
  • Créatinine < 130 mmol/l ou clairance de la créatinine > 50 ml/min ; mesuré ou calculé
  • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2, l'urine de 24 heures doit démontrer < 500 mg de protéines en 24 heures
• Aucun degré de neurotoxicité sensorielle préexistant ≥ 1 (CTCAE)
• Les patients en âge de procréer doivent accepter de pratiquer deux méthodes contraceptives efficaces médicalement approuvées pendant l'essai et 3 mois après
• Consentement éclairé écrit signé.

Critère d'exclusion:

• Malignité active concomitante autre qu'un cancer de la peau non mélanome localisé ou un carcinome in situ du col de l'utérus (sauf si le traitement définitif a été terminé 5 ans ou plus avant l'entrée dans l'étude et que la patiente est restée sans maladie)
• Thérapie anticancéreuse comprenant la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, l'immunothérapie ou l'utilisation d'autres agents expérimentaux dans les 3 semaines précédant le début du traitement (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés, par exemple 6 semaines pour la mitomycine ou la nitrosourée) . Les patients peuvent continuer à utiliser des agonistes de la LHRH pour le cancer ; bisphosphonates pour les maladies osseuses et corticostéroïdes.
• Les patients, sélectionnés pour une chimioradiothérapie séquentielle, sont exclus si aucun contrôle de la maladie (toutes les réponses sauf la progression) n'est obtenu après la chimiothérapie d'induction.

• Avant:

  • Radiothérapie homolatérale au thorax ;
  • Chimiothérapie pour d'autres indications que le NSCLC au cours des 5 dernières années
• Antécédents de pneumonie interstitielle (y compris lésions alvéolaires diffuses, causes non malignes de pneumonie, SDRA, alvéolite, pneumonie organisée cryptogénique, bronchiolite oblitérante, causes non malignes de fibrose pulmonaire, éligibilité basée sur le jugement de l'investigateur principal), infection active le jour de l'inscription

• Maladie cardiovasculaire grave telle que définie par :

  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement ;
  • Antécédents d'angine de poitrine instable ou d'infarctus du myocarde jusqu'à 6 mois avant l'entrée à l'essai ;
  • Présence d'une cardiopathie valvulaire sévère ;
  • Présence d'une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ;
  • Hypertension non contrôlée
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être évaluées avec le patient avant son inscription à l'essai.
• Participation à un autre essai avec un médicament expérimental ou une modalité de traitement
• Infection active grave coexistante nécessitant des antibiotiques parentéraux
• Patients atteints d'une maladie hépatique, par ex. les patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C sérologiquement positive connue car ils peuvent être plus à risque de toxicité d'Olaparib
• Patients immunodéprimés, par ex. virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou caractéristiques évocatrices de SMD/LAM sur frottis sanguin périphérique.
• Toute condition médicale coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude
• Troubles gastro-intestinaux pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude ou patients incapables de prendre des médicaments par voie orale

• Médicaments concomitants :

  • Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris Olaparib

  • Patients recevant les classes suivantes d'inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 7.4 pour les recommandations et les périodes de sevrage)

    • Antifongiques azolés
    • Antibiotiques macrolides
    • Inhibiteurs de protéase
• Toxicités persistantes de grade 2 ou plus, quelle qu'en soit la cause
• Femmes enceintes ou allaitantes