Olaparib doseeskalerende forsøk + samtidig RT med eller uten cisplatin ved lokalt avansert NSCLC (olaparib)

Inklusjonskriterier:

• ≥18 år
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av NSCLC
• Stadium II/III ikke-operabel sykdom, uten ondartet pleural effusjon
• Tilstedeværelse av minst én målbar mållesjon
• Akseptabel lungefunksjon som definert av en Fev1 på ≥30 % og en DLCO på ≥ 40 % av antatt,
• NYHA I-II funksjonsstatus
• Forventet risiko for strålingsindusert lungetoksisitet er beskjeden: MLD ≤ 20 og maksimal ledningsdose 50 Gy
• WHO-prestasjon 0-1
• Forventet levetid på minst 6 måneder

• Tilstrekkelig hematologiske, nyre- og leverfunksjoner

  • Hemoglobin ≥ 5,5 mmol/l
  • Leukocytter > 3,0 x 109/l
  • Absolutt nøytrofiltall > 1,5x109/l
  • Blodplateantall > 100 x 109/l
  • Total bilirubin < 1,5 x UNL
  • ASAT/ALAT < 2,5 x UNL
  • Alkalisk fosfatase < 5 x UNL
  • Kreatinin < 130 mmol/l eller kreatininclearance > 50 ml/min; målt eller beregnet
  • Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Hvis urinpeilepinnen er ≥ 2, må 24 timers urin vise < 500 mg protein i løpet av 24 timer
• Ingen eksisterende sensorisk nevrotoksisitet grad ≥ 1 (CTCAE)
• Pasienter med reproduktivt potensial må godta å praktisere to effektive medisinsk godkjente prevensjonsmetoder under forsøket og 3 måneder etterpå
• Signert skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig aktiv malignitet annet enn lokalisert, ikke-melanom hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen (med mindre endelig behandling ble fullført 5 år eller mer før studiestart og pasienten har holdt seg sykdomsfri)
• Antikreftterapi inkludert kjemoterapi, strålebehandling, endokrin terapi, immunterapi eller bruk av andre undersøkelsesmidler innen 3 uker før behandlingsstart (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes, f.eks. 6 uker for mitomycin eller nitrosourea) . Pasienter kan fortsette bruken av LHRH-agonister for kreft; bisfosfonater for bensykdom og kortikosteroider.
• Pasienter, valgt for sekvensiell kjemoradioterapi, ekskluderes dersom ingen sykdomskontroll (alle responser unntatt progresjon) oppnås etter induksjonskjemoterapi.

• I forkant:

  • Ipsilateral strålebehandling til brystet;
  • Kjemoterapi for andre indikasjoner enn NSCLC innen de siste 5 årene
• Anamnese med interstitiell pneumonitt (inkluderer diffus alveolær skade, ikke-maligne årsaker til pneumonitt, ARDS, alveolitt, kryptogene organiserende lungebetennelse, obliterativ bronkiolitt, ikke-maligne årsaker til lungefibrose, valgbarhet basert på vurderingen av den aktive infeksjonseksperten), på påmeldingsdagen

• Betydelig kardiovaskulær sykdom som definert av:

  • Historie med kongestiv hjertesvikt som krever behandling;
  • Anamnese med ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt opp til 6 måneder før prøvestart;
  • Tilstedeværelse av alvorlig hjerteklaffsykdom;
  • Tilstedeværelse av en ventrikulær arytmi som krever behandling;
  • Ukontrollert hypertensjon
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør vurderes med pasienten før registrering i forsøket.
• Deltakelse i annen utprøving med undersøkelsesmedisin eller behandlingsmodalitet
• Sameksisterende alvorlig aktiv infeksjon som krever parenterale antibiotika
• Pasienter med leversykdom f.eks. pasienter med kjent serologisk positiv hepatitt B eller hepatitt C, da de kan være mer utsatt for toksisitet fra Olaparib
• Immunkompromitterte pasienter f.eks. humant immunsviktvirus (HIV)
• Myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller trekk som tyder på MDS/AML på utstryk av perifert blod.
• Enhver sameksisterende medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i studien betydelig.
• Gastrointestinale lidelser som kan forstyrre absorpsjon av studiemedisinen eller pasienter som ikke er i stand til å ta orale medisiner

• Samtidig medisinering:

  • Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert Olaparib

  • Pasienter som får følgende klasser av hemmere av CYP3A4 (se pkt. 7.4 for retningslinjer og utvaskingsperioder)

    • Azol soppdrepende midler
    • Makrolid antibiotika
    • Proteasehemmere
• Vedvarende grad 2 eller høyere toksisiteter, uansett årsak
• Gravide eller ammende kvinner