Próba zwiększania dawki olaparybu + jednoczesna RT z cisplatyną lub bez cisplatyny w miejscowo zaawansowanym NSCLC (olaparib)

Kryteria przyjęcia:

• ≥18 lat
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC
• Choroba nieoperacyjna II/III stopnia, bez złośliwego wysięku opłucnowego
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany docelowej
• Akceptowalna czynność płuc określona przez Fev1 ≥30% i DLCO ≥40% wartości należnej,
• Stan funkcjonalny NYHA I-II
• Oczekiwane ryzyko toksyczności płucnej wywołanej promieniowaniem jest niewielkie: MLD ≤ 20 i maksymalna dawka pępowinowa 50 Gy
• Wydajność WHO 0-1
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy

• Odpowiednie funkcje hematologiczne, nerek i wątroby

  • Hemoglobina ≥ 5,5 mmol/l
  • Leukocyty > 3,0 x 109/l
  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5x109/l
  • Liczba płytek krwi > 100 x 109/l
  • Bilirubina całkowita < 1,5 x UNL
  • ASAT/ALAT < 2,5 x UNL
  • Fosfataza alkaliczna < 5 x UNL
  • kreatynina < 130 mmol/l lub klirens kreatyniny > 50 ml/min; mierzone lub obliczane
  • Pasek do badania moczu w przypadku białkomoczu < 2+. Jeśli wynik testu paskowego wynosi ≥ 2, dobowy mocz musi zawierać < 500 mg białka w ciągu 24 godzin
• Brak wcześniej istniejącej neurotoksyczności czuciowej stopnia ≥ 1 (CTCAE)
• Pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych medycznie zatwierdzonych metod antykoncepcji podczas badania i 3 miesiące po jego zakończeniu
• Podpisana pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Współistniejąca czynna choroba nowotworowa inna niż miejscowy, nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy (chyba że ostateczne leczenie zostało zakończone 5 lat lub dłużej przed włączeniem do badania, a pacjentka pozostała wolna od choroby)
• Terapia przeciwnowotworowa obejmująca chemioterapię, radioterapię, terapię hormonalną, immunoterapię lub stosowanie innych badanych leków w okresie 3 tygodni poprzedzających rozpoczęcie terapii (lub dłuższy okres w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków np. 6 tygodni dla mitomycyny lub nitrozomocznika) . Pacjenci mogą kontynuować stosowanie agonistów LHRH w leczeniu raka; bisfosfoniany na choroby kości i kortykosteroidy.
• Pacjenci zakwalifikowani do sekwencyjnej chemioradioterapii są wykluczani, jeśli po chemioterapii indukcyjnej nie uzyskano kontroli choroby (wszystkie odpowiedzi z wyjątkiem progresji).

• Wcześniejszy:

  • Ipsilateralna radioterapia klatki piersiowej;
  • Chemioterapia ze wskazań innych niż NSCLC w ciągu ostatnich 5 lat
• Śródmiąższowe zapalenie płuc w wywiadzie (w tym rozlane uszkodzenie pęcherzyków płucnych, niezłośliwe przyczyny zapalenia płuc, ARDS, zapalenie pęcherzyków płucnych, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, niezłośliwe przyczyny zwłóknienia płuc, kwalifikacja na podstawie oceny głównego badacza), czynna infekcja w dniu wpisu

• Poważna choroba układu krążenia zdefiniowana przez:

  • Historia zastoinowej niewydolności serca wymagającej leczenia;
  • Historia niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału mięśnia sercowego do 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
  • Obecność ciężkiej wady zastawkowej serca;
  • Obecność arytmii komorowej wymagającej leczenia;
  • Niekontrolowane nadciśnienie
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy ocenić z pacjentem przed rejestracją do badania.
• Uczestnictwo w innym badaniu dotyczącym eksperymentalnego leku lub metody leczenia
• Współistniejąca ciężka czynna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej
• Pacjenci z chorobami wątroby, np. pacjenci ze znanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub typu C z dodatnim wynikiem serologicznym, ponieważ mogą oni być bardziej narażeni na toksyczność olaparybu
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
• Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa lub cechy sugerujące MDS/AML w rozmazie krwi obwodowej.
• Jakiekolwiek współistniejące schorzenie, które w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku lub pacjenci, którzy nie mogą przyjmować leków doustnie

• Leki towarzyszące:

  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym Olaparibem

  • Pacjenci otrzymujący następujące klasy inhibitorów CYP3A4 (wytyczne i okresy eliminacji, patrz punkt 7.4)

    • Azolowe leki przeciwgrzybicze
    • Antybiotyki makrolidowe
    • Inhibitory proteazy
• Utrzymująca się toksyczność stopnia 2 lub wyższego z dowolnej przyczyny
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią