Olaparib Dose Escalation Trial + RT concomitante con o senza cisplatino nel NSCLC localmente avanzato (olaparib)

Criterio di inclusione:

• ≥18 anni di età
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC
• Stadio II/III malattia non operabile, senza versamento pleurico maligno
• Presenza di almeno una lesione target misurabile
• Funzione polmonare accettabile come definita da un Fev1 ≥30% e una DLCO ≥ 40% del predetto,
• Stato funzionale NYHA I-II
• Il rischio atteso di tossicità polmonare indotta da radiazioni è modesto: MLD ≤ 20 e dose massima del cordone 50 Gy
• Prestazione dell'OMS 0-1
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi

• Adeguate funzioni ematologiche, renali ed epatiche

  • Emoglobina ≥ 5,5 mmol/l
  • Leucociti > 3,0 x 109/l
  • Conta assoluta dei neutrofili > 1,5x109/l
  • Conta piastrinica > 100 x 109/l
  • Bilirubina totale < 1,5 x UNL
  • ASAT/ALAT < 2,5 x UNL
  • Fosfatasi alcalina < 5 x UNL
  • Creatinina < 130 mmol/l o clearance della creatinina > 50 ml/min; misurato o calcolato
  • Stick urinario per proteinuria < 2+. Se il dipstick urinario è ≥ 2, l'urina delle 24 ore deve dimostrare < 500 mg di proteine ​​nelle 24 ore
• Nessun grado di neurotossicità sensoriale preesistente ≥ 1 (CTCAE)
• Le pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di praticare due efficaci metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico durante lo studio e 3 mesi dopo
• Consenso informato scritto firmato.

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno attivo concomitante diverso da carcinoma cutaneo localizzato, non melanoma o carcinoma in situ della cervice (a meno che il trattamento definitivo non sia stato completato 5 anni o più prima dell'ingresso nello studio e il paziente sia rimasto libero da malattia)
• Terapia anticancro inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia endocrina, immunoterapia o uso di altri agenti sperimentali nelle 3 settimane precedenti l'inizio della terapia (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati, ad esempio 6 settimane per mitomicina o nitrosourea) . I pazienti possono continuare l'uso di agonisti LHRH per il cancro; bifosfonati per malattie ossee e corticosteroidi.
• I pazienti, selezionati per la chemioradioterapia sequenziale, sono esclusi se non si ottiene il controllo della malattia (tutte le risposte tranne la progressione) dopo la chemioterapia di induzione.

• Prima:

  • Radioterapia omolaterale al torace;
  • Chemioterapia per indicazioni diverse dal NSCLC negli ultimi 5 anni
• Anamnesi di polmonite interstiziale (includere danno alveolare diffuso, cause non maligne di polmonite, ARDS, alveolite, polmonite organizzativa criptogenetica, bronchiolite obliterante, cause non maligne di fibrosi polmonare, ammissibilità basata sul giudizio del ricercatore primario), infezione attiva il giorno dell'iscrizione

• Malattia cardiovascolare significativa come definita da:

  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia che richiede terapia;
  • Storia di angina pectoris instabile o infarto del miocardio fino a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio;
  • Presenza di grave cardiopatia valvolare;
  • Presenza di un'aritmia ventricolare che richiede trattamento;
  • Ipertensione incontrollata
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere valutate con il paziente prima della registrazione nello studio.
• Partecipazione ad altri studi con farmaci sperimentali o modalità di trattamento
• Infezione attiva grave coesistente che richiede antibiotici parenterali
• Pazienti con malattie epatiche, ad es. pazienti con positività sierologica nota per l'epatite B o l'epatite C poiché potrebbero essere maggiormente a rischio di tossicità da Olaparib
• Pazienti immunocompromessi, ad es. virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o caratteristiche indicative di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico.
• Qualsiasi condizione medica coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio
• Disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio o pazienti che non sono in grado di assumere farmaci per via orale

• Farmaci concomitanti:

  • Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso Olaparib

  • Pazienti che ricevono le seguenti classi di inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 7.4 per linee guida e periodi di wash-out)

    • Antimicotici azolici
    • Antibiotici macrolidi
    • Inibitori della proteasi
• Tossicità persistenti di grado 2 o superiore, per qualsiasi causa
• Donne incinte o che allattano