Olaparib-Dosiseskalationsstudie + gleichzeitige RT mit oder ohne Cisplatin bei lokal fortgeschrittenem NSCLC (olaparib)

Einschlusskriterien:

• ≥18 Jahre alt
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC
• Nicht operable Erkrankung im Stadium II/III, ohne malignen Pleuraerguss
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Zielläsion
• Akzeptable Lungenfunktion, definiert durch ein Fev1 von ≥ 30 % und einen DLCO von ≥ 40 % des vorhergesagten,
• Funktionsstatus NYHA I-II
• Das erwartete Risiko einer strahleninduzierten Lungentoxizität ist gering: MLD ≤ 20 und maximale Nabelschnurdosis 50 Gy
• WHO-Leistung 0-1
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten

• Ausreichende hämatologische, renale und hepatische Funktionen

  • Hämoglobin ≥ 5,5 mmol/l
  • Leukozyten > 3,0 x 109/l
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl > 100 x 109/l
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x UNL
  • ASAT/ALAT < 2,5 x UNL
  • Alkalische Phosphatase < 5 x UNL
  • Kreatinin < 130 mmol/l oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min; gemessen oder berechnet
  • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Wenn der Urinteststreifen ≥ 2 ist, muss der 24-Stunden-Urin < 500 mg Protein in 24 Stunden aufweisen
• Keine vorbestehende sensorische Neurotoxizität Grad ≥ 1 (CTCAE)
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und 3 Monate danach zwei wirksame, medizinisch zugelassene Verhütungsmethoden anzuwenden
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige aktive Malignität außer lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses (es sei denn, die endgültige Behandlung wurde 5 Jahre oder länger vor Studieneintritt abgeschlossen und die Patientin ist krankheitsfrei geblieben)
• Anti-Krebs-Therapie einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie oder Anwendung anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Therapie (oder längerer Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Substanzen, z. B. 6 Wochen für Mitomycin oder Nitrosoharnstoff) . Patienten können die Anwendung von LHRH-Agonisten gegen Krebs fortsetzen; Bisphosphonate für Knochenerkrankungen und Kortikosteroide.
• Patienten, die für eine sequentielle Radiochemotherapie ausgewählt wurden, werden ausgeschlossen, wenn nach der Induktionschemotherapie keine Krankheitskontrolle (alle Reaktionen außer Progression) erzielt wird.

• Frühere:

  • Ipsilaterale Bestrahlung der Brust;
  • Chemotherapie für andere Indikationen als NSCLC innerhalb der letzten 5 Jahre
• Interstitielle Pneumonitis in der Vorgeschichte (einschließlich diffuser Alveolarschäden, nicht maligne Ursachen von Pneumonitis, ARDS, Alveolitis, kryptogene organisierende Pneumonie, obliterative Bronchiolitis, nicht maligne Ursachen von Lungenfibrose, Eignung basierend auf der Beurteilung des Hauptprüfarztes), aktive Infektion am Tag der Immatrikulation

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung wie definiert durch:

  • Vorgeschichte einer therapiebedürftigen dekompensierten Herzinsuffizienz;
  • Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt bis zu 6 Monate vor Studienbeginn;
  • Vorhandensein einer schweren Herzklappenerkrankung;
  • Vorliegen einer behandlungsbedürftigen ventrikulären Arrhythmie;
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten mit dem Patienten vor der Registrierung in der Studie bewertet werden.
• Teilnahme an einer anderen Studie mit Prüfpräparat oder Behandlungsmodalität
• Koexistierende schwere aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
• Patienten mit Lebererkrankungen, z. Patienten mit bekannter serologisch positiver Hepatitis B oder Hepatitis C, da sie möglicherweise einem höheren Toxizitätsrisiko von Olaparib ausgesetzt sind
• Immungeschwächte Patienten, z. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)
• Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder Merkmale, die auf MDS/AML im peripheren Blutausstrich hindeuten.
• Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko erheblich erhöht
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen können, oder Patienten, die keine orale Medikation einnehmen können

• Begleitmedikation:

  • Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib

  • Patienten, die die folgenden Klassen von CYP3A4-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 7.4 für Richtlinien und Auswaschzeiten)

    • Azol-Antimykotika
    • Makrolid-Antibiotika
    • Protease-Inhibitoren
• Anhaltende Toxizitäten Grad 2 oder höher, unabhängig von der Ursache
• Schwangere oder stillende Frauen