Estudo de escalonamento de dose de olaparibe + RT concomitante com ou sem cisplatina em NSCLC localmente avançado (olaparib)

Critério de inclusão:

• ≥18 anos de idade
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de NSCLC
• Doença estágio II/III não operável, sem derrame pleural maligno
• Presença de pelo menos uma lesão-alvo mensurável
• Função pulmonar aceitável definida por um Fev1 de ≥30% e um DLCO de ≥ 40% do previsto,
• Estado funcional NYHA I-II
• O risco esperado de toxicidade pulmonar induzida por radiação é modesto: MLD ≤ 20 e dose máxima de cordão 50 Gy
• Desempenho da OMS 0-1
• Esperança de vida de pelo menos 6 meses

• Funções hematológicas, renais e hepáticas adequadas

  • Hemoglobina ≥ 5,5 mmol/l
  • Leucócitos > 3,0 x 109/l
  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,5x109/l
  • Contagem de plaquetas > 100 x 109/l
  • Bilirrubina total < 1,5 x UNL
  • ASAT/ALAT < 2,5 x UNL
  • Fosfatase alcalina < 5 x UNL
  • Creatinina < 130 mmol/l ou depuração de creatinina > 50 ml/min; medido ou calculado
  • Vareta de urina para proteinúria < 2+. Se a vareta de urina for ≥ 2, a urina de 24 horas deve demonstrar < 500 mg de proteína em 24 horas
• Nenhum grau de neurotoxicidade sensorial pré-existente ≥ 1 (CTCAE)
• Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em praticar dois métodos contraceptivos medicamente aprovados eficazes durante o estudo e 3 meses depois
• Consentimento informado por escrito assinado.

Critério de exclusão:

• Malignidade ativa concomitante diferente de câncer de pele não melanoma localizado ou carcinoma in situ do colo do útero (a menos que o tratamento definitivo tenha sido concluído 5 anos ou mais antes da entrada no estudo e a paciente tenha permanecido livre da doença)
• Terapia anticancerígena incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia ou uso de outros agentes em investigação nas 3 semanas anteriores ao início da terapia (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes usados, por exemplo, 6 semanas para mitomicina ou nitrosouréia) . Os pacientes podem continuar o uso de agonistas de LHRH para câncer; bisfosfonatos para doenças ósseas e corticosteróides.
• Os pacientes, selecionados para quimiorradioterapia sequencial, são excluídos se nenhum controle da doença (todas as respostas, exceto a progressão) for obtido após a quimioterapia de indução.

• Prévio:

  • Radioterapia ipsilateral ao tórax;
  • Quimioterapia para outras indicações além do NSCLC nos últimos 5 anos
• História de pneumonite intersticial (incluindo dano alveolar difuso, causas não malignas de pneumonite, SDRA, alveolite, pneumonia em organização criptogênica, bronquiolite obliterante, causas não malignas de fibrose pulmonar, elegibilidade com base no julgamento do investigador principal), infecção ativa no dia da inscrição

• Doença cardiovascular significativa definida por:

  • História de insuficiência cardíaca congestiva que requer terapia;
  • História de angina pectoris instável ou infarto do miocárdio até 6 meses antes da entrada no estudo;
  • Presença de valvopatia grave;
  • Presença de arritmia ventricular que exija tratamento;
  • hipertensão descontrolada
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser avaliadas com o paciente antes do registro no estudo.
• Participação em outro estudo com medicamento em investigação ou modalidade de tratamento
• Infecção ativa grave coexistente que requer antibióticos parenterais
• Pacientes com doença hepática, por ex. pacientes com Hepatite B ou Hepatite C com sorologia positiva conhecida, pois podem estar em maior risco de toxicidade de Olaparibe
• Pacientes imunocomprometidos, por ex. vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou características sugestivas de SMD/LMA no esfregaço de sangue periférico.
• Qualquer condição médica coexistente que, no julgamento do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente no estudo
• Distúrbios gastrointestinais que podem interferir na absorção do medicamento do estudo ou pacientes que não conseguem tomar a medicação oral

• Medicamentos concomitantes:

  • Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo olaparibe

  • Pacientes recebendo as seguintes classes de inibidores de CYP3A4 (consulte a Seção 7.4 para orientações e períodos de wash out)

    • antifúngicos azólicos
    • antibióticos macrólidos
    • Inibidores de protease
• Toxicidades persistentes de grau 2 ou superior, de qualquer causa
• Mulheres grávidas ou amamentando