Étude de phase I/II de l'APS001F avec de la flucytosine et du maltose dans les tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de tumeurs solides avancées et/ou métastatiques documentées histologiquement.
2. Les patients doivent avoir une maladie qui n'est plus considérée comme répondant aux modalités ou traitements conventionnels disponibles (échec de tout traitement curatif ou efficace standard connu pour cette maladie).
3. Les patients doivent avoir une maladie avancée et/ou métastatique mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1.
4. Les patients inscrits au niveau de dose 6 ou plus dans la phase I de l'essai doivent avoir au moins une masse tumorale adaptée et facilement accessible pour la biopsie excisionnelle, ou alternativement, accessible pour la biopsie à l'aiguille guidée par tomodensitométrie ou échographie. La procédure doit pouvoir être réalisée avec une morbidité minimale.
5. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
6. Doit être âgé d'au moins 18 ans.
7. Espérance de survie d'au moins 3 mois.
8. Les hommes et les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire les femmes préménopausées ou non chirurgicalement stériles) doivent utiliser des méthodes contraceptives acceptables (abstinence, dispositif intra-utérin (DIU), contraceptif oral ou dispositif à double barrière), et les femmes doivent avoir un sérum ou test de grossesse urinaire 1 semaine avant le début du traitement dans cet essai. Les patients en soins infirmiers sont également exclus.
9. Doit être capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit.

10. Les patients doivent avoir une fonction d'organe majeur adéquate et répondre aux critères suivants :

    • nombre de globules blancs (WBC) >= 3 000/mm3.
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL.
    • Plaquettes >= 100 000/mm3.
    • Hémoglobine >= 9.0g/dL
    • Créatinine sérique <= 1,5 mg/dL. (ou clairance estimée de la créatinine >= 50 ml/min/1,73 m2)
    • Bilirubine <= 1,5 mg/dL ; ALT, AST et phosphatase alcaline <= 3,0x la limite supérieure de la normale
    • Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) <= 1,5x la limite supérieure de la normale.
    • Saturation en oxygène >= 90% par oxymétrie de pouls
11. Les patients doivent avoir une température corporelle <= 38,0 degrés C.
12. L'échocardiogramme a démontré une fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 40 %.

Critère d'exclusion:

1. Présence ou antécédents de métastases cérébrales.

2. Présence d'une ischémie en cours connue ou suspectée de tissus non tumoraux, y compris

   • maladie vasculaire périphérique ischémique, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois,
   • insuffisance cardiaque congestive > classe II NYHA,
   • angor instable (symptômes angineux au repos) ou angor d'apparition récente (c'est-à-dire, qui a commencé au cours des 3 derniers mois).
   • accident vasculaire cérébral, y compris les accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
3. Un implant artificiel qui ne peut pas être facilement retiré (par exemple, des valves cardiaques, des hanches ou des genoux prothétiques ou d'autres dispositifs), ce qui pourrait permettre un foyer d'infection.
4. Patients porteurs de cathéters à demeure (autres que les cathéters Portacath, Hickman ou PICC)
5. Maladie valvulaire cardiaque connue (par ex. valve aortique bicuspide) ou anévrisme(s) artériel(s) pouvant permettre un foyer d'infection.
6. Arythmies cardiaques connues nécessitant des médicaments.
7. Patients présentant l'une des affections cardiovasculaires suivantes : foramen ovale perméable, antécédents d'endocardite bactérienne, tout thrombus existant (artériel ou veineux) ainsi qu'antécédents connus de TVP, stimulateurs cardiaques permanents, AICD, LVAD ou autre dispositif cardiaque intravasculaire, connu Malformations AV.
8. Patients présentant une insuffisance respiratoire de base suffisamment grave pour nécessiter un supplément d'oxygène.
9. Patients présentant un épanchement pleural ou une ascite abdominale/péritonéale, à l'exception de la découverte de niveaux physiologiques de liquide.

10. Patients qui ne se sont pas complètement remis des toxicités d'un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, de la radiothérapie ou d'autres modalités anticancéreuses (revenu à l'état initial tel qu'indiqué avant le traitement le plus récent). Le temps minimum requis écoulé depuis les traitements antérieurs est :

    • traitement avec des agents cytotoxiques ou traitement avec des agents biologiques dans les 4 semaines précédant le traitement avec APS001F (6 semaines pour la mitomycine C ou les nitrosourées).
    • traitement avec des agents moléculaires ciblés dans les 2 semaines précédant le traitement avec APS001F.
    • radiothérapie dans les 4 semaines précédant le traitement par APS001F (radiothérapie intensive dans les 6 semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines).
    • Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis toute intervention chirurgicale ou hormonothérapie antérieure.
11. Présence de saignement gastro-intestinal.
12. Utilise actuellement de la warfarine.
13. Infection active de toute sorte.
14. Utilisation actuelle d'antibiotiques et/ou d'agents antifongiques (toutefois, les antibiotiques topiques sont autorisés).
15. Présence de toute condition ou exigence concomitante de traitement avec des agents connus pour entraîner une déficience immunitaire.
16. Patients présentant une immunodéficience documentée telle qu'une infection par le VIH.
17. Présence d'une maladie auto-immune nécessitant des corticostéroïdes et/ou des agents immunosuppresseurs.
18. Patients présentant des signes d'hépatite B active chronique (positif pour HbsAg) et d'hépatite C (positif pour l'ARN viral).

19. Hypersensibilité (antécédents de réactions allergiques) à

    • 5-FC
    • 5-FU
20. Les antécédents médicaux du patient ne contre-indiquent pas le traitement par au moins un des antibiotiques suivants : ampicilline, clindamycine et érythromycine/clarithromycine.
21. Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole.
22. Présence de toute maladie ou affection concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du sujet ou aurait un impact sur la validité des résultats de l'étude.