Phase-I/II-Studie zu APS001F mit Flucytosin und Maltose bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten, histologisch dokumentierten soliden Tumoren.
2. Die Patienten müssen an einer Krankheit leiden, die nicht mehr auf verfügbare herkömmliche Modalitäten oder Behandlungen anspricht (keine bekannte kurative oder wirksame Standardtherapie für diese Krankheit hat versagt).
3. Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare fortgeschrittene und/oder metastasierte Erkrankung nach RECIST 1.1 haben.
4. Patienten, die in den Phase-I-Teil der Studie auf Dosisstufe 6 oder höher aufgenommen wurden, müssen mindestens eine Tumormasse aufweisen, die für eine Exzisionsbiopsie geeignet und leicht zugänglich ist oder alternativ für eine CT- oder ultraschallgeführte Kernnadelbiopsie zugänglich ist. Der Eingriff muss mit minimaler Morbidität durchführbar sein.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
6. Muss mindestens 18 Jahre alt sein.
7. Voraussichtliche Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
8. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die prämenopausal oder nicht chirurgisch steril sind) müssen akzeptable Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, Intrauterinpessar (IUP), orale Kontrazeptiva oder Doppelbarrieresystem), und Frauen müssen ein negatives Serum haben oder Urin-Schwangerschaftstest 1 Woche vor Beginn der Behandlung in dieser Studie. Auch Pflegepatienten sind ausgeschlossen.
9. Muss in der Lage und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

10. Die Patienten müssen über eine ausreichende Funktion der Hauptorgane verfügen und die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >= 3.000/mm3.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL.
    • Blutplättchen >= 100.000/mm3.
    • Hämoglobin >= 9,0 g/dl
    • Serumkreatinin <= 1,5 mg/dl. (oder geschätzte Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m2)
    • Bilirubin <= 1,5 mg/dl; ALT, AST und alkalische Phosphatase <= 3,0x die Obergrenze des Normalwerts
    • Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <= 1,5x der oberen Normgrenze.
    • Sauerstoffsättigung >= 90 % durch Pulsoximetrie
11. Patienten sollten eine Körpertemperatur <= 38,0 Grad C haben.
12. Das Echokardiogramm zeigte eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 40 %.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Hirnmetastasen.

2. Vorhandensein einer bekannten oder vermuteten anhaltenden Ischämie von Nicht-Tumorgeweben, einschließlich

   • ischämische periphere Gefäßerkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate,
   • dekompensierte Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA,
   • instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (d. h. innerhalb der letzten 3 Monate begonnen).
   • Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
3. Ein künstliches Implantat, das nicht leicht entfernt werden kann (z. B. Herzklappen, Hüft- oder Knieprothesen oder andere Vorrichtungen), das einen Infektionsherd ermöglichen könnte.
4. Patienten mit Verweilkathetern (außer Portacath-, Hickman- oder PICC-Linien)
5. Bekannte Herzklappenerkrankung (z. bicuspide Aortenklappe) oder arterielle Aneurysma(s), die einen Infektionsherd ermöglichen können.
6. Bekannte medikamentöse Herzrhythmusstörungen.
7. Patienten mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen: offenes Foramen ovale, bakterielle Endokarditis in der Vorgeschichte, vorhandener Thrombus (entweder arteriell oder venös) sowie bekannte Vorgeschichte von DVT, permanenten Schrittmachern, AICDs, LVADs oder anderen intravaskulären Herzgeräten, bekannt AV-Fehlbildungen.
8. Patienten mit respiratorischer Insuffizienz zu Studienbeginn, die so schwer ist, dass sie zusätzlichen Sauerstoff benötigen.
9. Patienten mit Pleuraerguss oder abdominalem/peritonealem Aszites, außer dem Nachweis physiologischer Flüssigkeitsspiegel.

10. Patienten, die sich nicht vollständig von den Toxizitäten einer früheren Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln, Strahlentherapie oder anderen Antikrebsmodalitäten erholt haben (zurückgekehrt zum Ausgangszustand, wie vor der letzten Behandlung festgestellt). Die erforderliche Mindestzeit, die seit vorherigen Behandlungen verstrichen ist, beträgt:

    • Behandlung mit zytotoxischen Wirkstoffen oder Behandlung mit biologischen Wirkstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit APS001F (6 Wochen für Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe).
    • Behandlung mit molekular zielgerichteten Wirkstoffen innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit APS001F.
    • Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung mit APS001F (Intensivstrahlentherapie innerhalb von 6 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen).
    • Seit einer vorangegangenen Operation oder Hormontherapie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
11. Vorhandensein von GI-Blutungen.
12. Benutze derzeit Warfarin.
13. Aktive Infektion jeglicher Art.
14. Aktueller Einsatz von Antibiotika und/oder Antimykotika (topische Antibiotika sind jedoch erlaubt).
15. Vorhandensein einer Erkrankung oder gleichzeitige Notwendigkeit einer Behandlung mit Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Immunschwäche führen.
16. Patienten mit dokumentierter Immunschwäche wie HIV-Infektion.
17. Vorhandensein einer Autoimmunerkrankung, die Kortikosteroide und/oder Immunsuppressiva erfordert.
18. Patienten mit Anzeichen einer chronisch aktiven Hepatitis B (positiv für HbsAg) und Hepatitis C (positiv für virale RNA).

19. Überempfindlichkeit (Geschichte allergischer Reaktionen) auf

    • 5-FC
    • 5-FU
20. Die Krankengeschichte des Patienten spricht nicht gegen eine Behandlung mit mindestens einem der folgenden Antibiotika: Ampicillin, Clindamycin und Erythromycin/Clarithromycin.
21. Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
22. Vorhandensein einer gleichzeitigen Krankheit oder eines Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.