Estudo de Fase I/II de APS001F com Flucitosina e Maltose em Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

1. Pacientes com tumores sólidos avançados e/ou metastáticos documentados histologicamente.
2. Os pacientes devem ter uma doença que não é mais considerada responsiva às modalidades ou tratamentos convencionais disponíveis (falha em qualquer curativo padrão conhecido ou terapia eficaz para essa doença).
3. Os pacientes devem ter doença avançada e/ou metastática mensurável ou avaliável pelo RECIST 1.1.
4. Os pacientes inscritos no nível de dose 6 ou superior na parte da fase I do estudo devem ter pelo menos uma massa tumoral adequada e facilmente acessível para biópsia excisional ou, alternativamente, acessível para biópsia por agulha grossa guiada por TC ou ultrassom. O procedimento deve poder ser realizado com o mínimo de morbidade.
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
6. Deve ter pelo menos 18 anos de idade.
7. Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
8. Homens e mulheres em idade fértil (ou seja, mulheres na pré-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) devem usar métodos contraceptivos aceitáveis ​​(abstinência, dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivo oral ou dispositivo de dupla barreira) e as mulheres devem ter soro ou teste de gravidez na urina 1 semana antes de iniciar o tratamento neste estudo. Pacientes de enfermagem também são excluídos.
9. Deve ser capaz e estar disposto a dar consentimento informado por escrito.

10. Os pacientes devem ter função adequada dos principais órgãos e atender aos seguintes critérios:

    • contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 3.000/mm3.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL.
    • Plaquetas >= 100.000/mm3.
    • Hemoglobina >= 9,0g/dL
    • Creatinina sérica <= 1,5 mg/dL. (ou depuração de creatinina estimada >= 50 ml/min/1,73 m2)
    • Bilirrubina <= 1,5 mg/dL; ALT, AST e fosfatase alcalina <= 3,0x o limite superior do normal
    • Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <= 1,5x o limite superior do normal.
    • Saturação de oxigênio >= 90% por oximetria de pulso
11. Os pacientes devem ter temperatura corporal <= 38,0 graus C.
12. O ecocardiograma demonstrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 40%.

Critério de exclusão:

1. Presença ou história de metástases cerebrais.

2. Presença de isquemia contínua conhecida ou suspeita de tecidos não tumorais, incluindo

   • doença vascular periférica isquêmica, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses,
   • insuficiência cardíaca congestiva > classe II NYHA,
   • angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (ou seja, iniciada nos últimos 3 meses).
   • acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
3. Um implante artificial que não pode ser facilmente removido (por exemplo, válvulas cardíacas, próteses de quadril ou joelho ou outros dispositivos), o que pode permitir um foco de infecção.
4. Pacientes com cateteres de demora (exceto Portacath, Hickman ou PICC)
5. Doença valvular cardíaca conhecida (p. válvula aórtica bicúspide) ou aneurisma(s) arterial(s) que podem permitir um foco de infecção.
6. Arritmias cardíacas conhecidas que requerem medicação.
7. Pacientes com qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares: forame oval patente, história prévia de endocardite bacteriana, qualquer trombo existente (seja arterial ou venoso), bem como história conhecida de TVP, marcapassos permanentes, AICDs, LVADs ou outro dispositivo cardíaco intravascular, conhecido Malformações AV.
8. Pacientes com insuficiência respiratória basal grave o suficiente para requerer oxigênio suplementar.
9. Pacientes com derrame pleural ou ascite abdominal/peritoneal, exceto o achado de níveis fisiológicos de líquido.

10. Pacientes que não se recuperaram totalmente de toxicidades de qualquer tratamento anterior com drogas citotóxicas, radioterapia ou outras modalidades anticancerígenas (retornaram ao estado basal conforme observado antes do tratamento mais recente). O tempo mínimo necessário decorrido de tratamentos anteriores são:

    • tratamento com agentes citotóxicos ou tratamento com agentes biológicos dentro de 4 semanas antes do tratamento com APS001F (6 semanas para mitomicina C ou nitrosouréias).
    • tratamento com agentes moleculares direcionados dentro de 2 semanas antes do tratamento com APS001F.
    • radioterapia dentro de 4 semanas antes do tratamento com APS001F (radioterapia intensiva dentro de 6 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas).
    • Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia anterior ou terapia hormonal.
11. Presença de sangramento gastrointestinal.
12. Atualmente em uso de varfarina.
13. Infecção ativa de qualquer tipo.
14. Atualmente em uso de antibióticos e/ou antifúngicos (porém, antibióticos tópicos são permitidos).
15. Presença de qualquer condição ou requisito concomitante para tratamento com agentes conhecidos por resultar em deficiência imunológica.
16. Pacientes com imunodeficiência documentada, como infecção por HIV.
17. Presença de doença autoimune que requer corticosteroides e/ou agentes imunossupressores.
18. Pacientes com evidência de Hepatite B crônica ativa (positivo para HbsAg) e Hepatite C (positivo para RNA viral).

19. Hipersensibilidade (histórico de reações alérgicas) a

    • 5-FC
    • 5-FU
20. O histórico médico do paciente não contraindica o tratamento com pelo menos um dos seguintes antibióticos: ampicilina, clindamicina e eritromicina/claritromicina.
21. Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo.
22. Presença de qualquer doença ou condição concomitante que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou afetar a validade dos resultados do estudo.