Fase I/II-studie van APS001F met flucytosine en maltose in solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde, histologisch gedocumenteerde solide tumoren.
2. Patiënten moeten een ziekte hebben waarvan wordt aangenomen dat ze niet langer reageert op beschikbare conventionele modaliteiten of behandelingen (bij wie geen enkele bekende standaard curatieve of effectieve therapie voor die ziekte heeft gefaald).
3. Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare gevorderde en/of gemetastaseerde ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
4. Patiënten die deelnemen aan dosisniveau 6 of hoger in het fase I-gedeelte van het onderzoek moeten ten minste één tumormassa hebben die geschikt en gemakkelijk toegankelijk is voor excisiebiopsie, of als alternatief toegankelijk is voor CT- of echogeleide kernnaaldbiopsie. De procedure moet met minimale morbiditeit kunnen worden uitgevoerd.
5. ECOG Prestatiestatus van 0 of 1.
6. Moet minimaal 18 jaar oud zijn.
7. Verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
8. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) moeten aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken (onthouding, intra-uterien apparaat (IUD), oraal anticonceptiemiddel of apparaat met dubbele barrière) en vrouwen moeten een negatief serum of zwangerschapstest in urine 1 week voor aanvang van de behandeling bij deze proef. Ook verpleegkundigen zijn uitgesloten.
9. Moet in staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

10. Patiënten moeten een adequate functie van belangrijke organen hebben en aan de volgende criteria voldoen:

    • aantal witte bloedcellen (WBC) >= 3.000/mm3.
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL.
    • Bloedplaatjes >= 100.000/mm3.
    • Hemoglobine >= 9,0g/dL
    • Serumcreatinine <= 1,5 mg/dL. (of geschatte creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m²)
    • Bilirubine <= 1,5 mg/dL; ALAT, ASAT en alkalische fosfatase <= 3,0x de bovengrens van normaal
    • Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5x de bovengrens van normaal.
    • Zuurstofverzadiging >= 90% door middel van pulsoximetrie
11. Patiënten moeten een lichaamstemperatuur <= 38,0 graden C hebben.
12. Echocardiogram toonde een linkerventrikel-ejectiefractie >= 40% aan.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van hersenmetastasen.

2. Aanwezigheid van bekende of vermoede aanhoudende ischemie van niet-tumorweefsels, waaronder

   • ischemische perifere vasculaire ziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden,
   • congestief hartfalen > klasse II NYHA,
   • onstabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris (d.w.z. begonnen in de afgelopen 3 maanden).
   • cerebrovasculair accident, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden.
3. Een kunstmatig implantaat dat niet gemakkelijk kan worden verwijderd (bijvoorbeeld hartkleppen, heup- of knieprothesen of andere apparaten), waardoor een infectiehaard kan ontstaan.
4. Patiënten met verblijfskatheters (anders dan Portacath-, Hickman- of PICC-lijnen)
5. Bekende hartklepaandoening (bijv. bicuspide aortaklep) of arterieel aneurysma('s) die een infectiehaard kunnen veroorzaken.
6. Bekende hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
7. Patiënten met een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen: patent foramen ovale, voorgeschiedenis van bacteriële endocarditis, een bestaande trombus (arterieel of veneus) evenals een bekende voorgeschiedenis van DVT, permanente pacemakers, AICD's, LVAD's of ander intravasculair hartapparaat, bekend AV misvormingen.
8. Patiënten met respiratoire insufficiëntie bij aanvang die ernstig genoeg is om aanvullende zuurstof nodig te hebben.
9. Patiënten met pleurale effusie of abdominale/peritoneale ascites, behalve de bevinding van fysiologische vloeistofniveaus.

10. Patiënten die niet volledig zijn hersteld van de toxiciteit van een eerdere behandeling met cytotoxische geneesmiddelen, radiotherapie of andere antikankermodaliteiten (teruggekeerd naar de uitgangsstatus zoals opgemerkt vóór de meest recente behandeling). De vereiste minimale tijd die is verstreken na eerdere behandelingen is:

    • behandeling met cytotoxische middelen, of behandeling met biologische middelen binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling met APS001F (6 weken voor mitomycine C of nitrosourea).
    • behandeling met moleculair gerichte middelen binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling met APS001F.
    • bestraling binnen 4 weken voorafgaand aan behandeling met APS001F (intensieve bestraling binnen 6 weken of palliatieve bestraling binnen 2 weken).
    • Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken na een eerdere operatie of hormonale therapie.
11. Aanwezigheid van GI-bloeding.
12. Gebruik momenteel warfarine.
13. Actieve infectie van welke aard dan ook.
14. Gebruikt momenteel antibiotica en/of antischimmelmiddelen (plaatselijke antibiotica zijn echter toegestaan).
15. Aanwezigheid van een aandoening of gelijktijdige behoefte aan behandeling met middelen waarvan bekend is dat ze leiden tot immuundeficiëntie.
16. Patiënten met gedocumenteerde immunodeficiëntie zoals HIV-infectie.
17. Aanwezigheid van een auto-immuunziekte die corticosteroïden en/of immunosuppressiva vereist.
18. Patiënten met bewijs van chronisch actieve hepatitis B (positief voor HbsAg) en hepatitis C (positief voor viraal RNA).

19. Overgevoeligheid (voorgeschiedenis van allergische reacties) voor

    • 5-FC
    • 5-FU
20. De medische voorgeschiedenis van de patiënt is geen contra-indicatie voor behandeling met ten minste één van de volgende antibiotica: ampicilline, clindamycine en erytromycine/claritromycine.
21. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.
22. Aanwezigheid van een gelijktijdige ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de validiteit van de onderzoeksresultaten zou beïnvloeden.