Фаза I/II исследования APS001F с флуцитозином и мальтозой в солидных опухолях

Критерии включения:

1. Пациенты с запущенными и/или метастатическими солидными опухолями, подтвержденными гистологически.
2. У пациентов должно быть заболевание, которое больше не считается чувствительным к доступным традиционным методам или методам лечения (не помогло ни одно известное стандартное излечивающее или эффективное лечение этого заболевания).
3. У пациентов должно быть измеримое или поддающееся оценке прогрессирующее и/или метастатическое заболевание по RECIST 1.1.
4. Пациенты, включенные в фазу I исследования с уровнем дозы 6 или выше, должны иметь по крайней мере одно опухолевое образование, подходящее и легко доступное для эксцизионной биопсии или, в качестве альтернативы, доступное для КТ или пункционной биопсии под ультразвуковым контролем. Процедура должна быть выполнена с минимальной болезненностью.
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
6. Должно быть не менее 18 лет.
7. Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
8. Мужчины и женщины детородного возраста (т. е. женщины в пременопаузе или без хирургической стерильности) должны использовать приемлемые методы контрацепции (воздержание, внутриматочные спирали (ВМС), оральные контрацептивы или устройства с двойным барьером), а женщины должны иметь отрицательный результат сыворотки или анализ мочи на беременность за 1 неделю до начала лечения в рамках данного исследования. Также исключаются пациенты с уходом за больными.
9. Должен быть в состоянии и готов дать письменное информированное согласие.

10. Пациенты должны иметь адекватную функцию основных органов и соответствовать следующим критериям:

    • количество лейкоцитов (WBC) >= 3000/мм3.
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл.
    • Тромбоциты >= 100 000/мм3.
    • Гемоглобин >= 9,0 г/дл
    • Креатинин сыворотки <= 1,5 мг/дл. (или расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м2)
    • Билирубин <= 1,5 мг/дл; АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза <= 3,0x от верхней границы нормы
    • Протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) <= 1,5x верхний предел нормы.
    • Насыщение кислородом >= 90% по данным пульсоксиметрии
11. У пациентов должна быть температура тела <= 38,0 градусов С.
12. Эхокардиограмма показала фракцию выброса левого желудочка >= 40%.

Критерий исключения:

1. Наличие или наличие в анамнезе метастазов в головной мозг.

2. Наличие известной или подозреваемой продолжающейся ишемии неопухолевых тканей, включая

   • ишемическая болезнь периферических сосудов, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев,
   • застойная сердечная недостаточность > II класса по NYHA,
   • нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или впервые возникшая стенокардия (т. е. начавшаяся в течение последних 3 месяцев).
   • нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 мес.
3. Искусственный имплантат, который нельзя легко удалить (например, сердечные клапаны, протезы бедра или колена или другие устройства), который может стать очагом инфекции.
4. Пациенты с постоянными катетерами (кроме линий Portacath, Hickman или PICC)
5. Известное заболевание клапанов сердца (например, двустворчатый аортальный клапан) или аневризма(ы) артерий, которые могут способствовать возникновению очага инфекции.
6. Известные сердечные аритмии, требующие медикаментозного лечения.
7. Пациенты с любым из следующих сердечно-сосудистых заболеваний: открытое овальное окно, бактериальный эндокардит в анамнезе, любой существующий тромб (артериальный или венозный), а также известная история ТГВ, постоянные кардиостимуляторы, AICD, LVAD или другие внутрисосудистые кардиальные устройства, известные АВ мальформации.
8. Пациенты с исходной дыхательной недостаточностью, достаточно тяжелой, чтобы нуждаться в дополнительном кислороде.
9. Пациенты с плевральным выпотом или абдоминальным/перитонеальным асцитом, за исключением обнаружения физиологических уровней жидкости.

10. Пациенты, которые не полностью оправились от токсичности любого предшествующего лечения цитотоксическими препаратами, лучевой терапией или другими противораковыми методами (возвратились к исходному состоянию, как отмечалось до последнего лечения). Требуемое минимальное время, прошедшее с момента предшествующего лечения, составляет:

    • лечение цитотоксическими агентами или лечение биологическими агентами в течение 4 недель до лечения APS001F (6 недель для митомицина С или нитрозомочевины).
    • лечение молекулярными таргетными агентами в течение 2 недель до лечения APS001F.
    • лучевая терапия в течение 4 недель до лечения с помощью APS001F (интенсивная лучевая терапия в течение 6 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель).
    • После любой предшествующей операции или гормональной терапии должно пройти не менее 2 недель.
11. Наличие желудочно-кишечного кровотечения.
12. В настоящее время используется варфарин.
13. Активная инфекция любого рода.
14. В настоящее время используются антибиотики и/или противогрибковые средства (однако разрешены местные антибиотики).
15. Наличие любого состояния или одновременной потребности в лечении агентами, которые, как известно, приводят к иммунодефициту.
16. Пациенты с документально подтвержденным иммунодефицитом, например, с ВИЧ-инфекцией.
17. Наличие аутоиммунного заболевания, требующего кортикостероидов и/или иммунодепрессантов.
18. Пациенты с признаками хронического активного гепатита В (положительный результат на HbsAg) и гепатита С (положительный результат на вирусную РНК).

19. Гиперчувствительность (аллергические реакции в анамнезе) к

    • 5-ФК
    • 5-ФУ
20. История болезни пациента не является противопоказанием для лечения хотя бы одним из следующих антибиотиков: ампициллин, клиндамицин и эритромицин/кларитромицин.
21. Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола.
22. Наличие любого сопутствующего заболевания или состояния, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на достоверность результатов исследования.