Studie fáze I/II APS001F s flucytosinem a maltózou u pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s pokročilými a/nebo metastatickými, histologicky dokumentovanými solidními nádory.
2. Pacienti musí mít onemocnění, které již není považováno za citlivé na dostupné konvenční modality nebo léčby (selhala jakákoli známá standardní kurativní nebo účinná terapie tohoto onemocnění).
3. Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné pokročilé a/nebo metastatické onemocnění podle RECIST 1.1.
4. Pacienti zařazení na úroveň dávky 6 nebo vyšší do fáze I části studie musí mít alespoň jednu nádorovou hmotu vhodnou a snadno dostupnou pro excisní biopsii nebo alternativně dostupnou pro CT nebo ultrazvukem řízenou biopsii jádrovou jehlou. Zákrok musí být možné provést s minimální morbiditou.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
6. Musí být starší 18 let.
7. Očekávané přežití minimálně 3 měsíce.
8. Muži a ženy ve fertilním věku (tj. ženy v premenopauzálním nebo chirurgicky nesterilním stavu) musí používat přijatelné metody antikoncepce (abstinence, nitroděložní tělísko (IUD), perorální antikoncepce nebo tělísko s dvojitou bariérou) a ženy musí mít negativní sérum resp. močový těhotenský test 1 týden před zahájením léčby v této studii. Vyloučeni jsou také kojící pacienti.
9. Musí být schopen a ochoten dát písemný informovaný souhlas.

10. Pacienti musí mít odpovídající funkci hlavních orgánů a splňovat následující kritéria:

    • počet bílých krvinek (WBC) >= 3 000/mm3.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul.
    • Krevní destičky >= 100 000/mm3.
    • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
    • Sérový kreatinin <= 1,5 mg/dl. (nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m2)
    • Bilirubin <= 1,5 mg/dl; ALT, AST a alkalická fosfatáza <= 3,0x horní hranice normálu
    • Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <= 1,5x horní hranice normálu.
    • Saturace kyslíkem >= 90 % při pulzní oxymetrii
11. Pacienti by měli mít tělesnou teplotu <= 38,0 stupňů C.
12. Echokardiogram prokázal ejekční frakci levé komory >= 40 %.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost nebo historie mozkových metastáz.

2. Přítomnost známé nebo suspektní probíhající ischémie nenádorových tkání včetně

   • ischemická choroba periferních cév, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců,
   • městnavé srdeční selhání > třída II NYHA,
   • nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklá angina pectoris (tj. začala během posledních 3 měsíců).
   • cerebrovaskulární příhoda, včetně tranzitorních ischemických ataků během posledních 6 měsíců.
3. Umělý implantát, který nelze snadno odstranit (např. srdeční chlopně, protetické kyčle nebo kolena nebo jiná zařízení), který by mohl umožnit nidus infekce.
4. Pacienti se zavedenými katetry (jinými než Portacath, Hickman nebo PICC linie)
5. Známé onemocnění srdečních chlopní (např. bikuspidální aortální chlopeň) nebo arteriální aneuryzma, které může umožnit nidus infekce.
6. Známé srdeční arytmie vyžadující léky.
7. Pacienti s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění: foramen ovale, předchozí anamnéza bakteriální endokarditidy, jakýkoli existující trombus (buď arteriální nebo žilní) a také známá anamnéza hluboké žilní trombózy, permanentní kardiostimulátory, AICD, LVAD nebo jiné intravaskulární srdeční zařízení, známé AV malformace.
8. Pacienti s výchozí respirační insuficiencí natolik závažnou, že vyžadují doplňkový kyslík.
9. Pacienti s pleurálním výpotkem nebo abdominálním/peritoneálním ascitem, kromě nálezu fyziologických hladin tekutiny.

10. Pacienti, kteří se plně nezotabili z toxicity jakékoli předchozí léčby cytotoxickými léky, radioterapií nebo jinými protirakovinnými modalitami (vrátili se do výchozího stavu, jak bylo uvedeno před poslední léčbou). Požadovaná minimální doba uplynulá od předchozích ošetření je:

    • léčba cytotoxickými látkami nebo léčba biologickými látkami během 4 týdnů před léčbou APS001F (6 týdnů pro mitomycin C nebo nitrosomočoviny).
    • léčba molekulárně cílenými činidly během 2 týdnů před léčbou APS001F.
    • radioterapie do 4 týdnů před léčbou APS001F (intenzivní radioterapie do 6 týdnů nebo paliativní radioterapie do 2 týdnů).
    • Od jakékoli předchozí operace nebo hormonální terapie musí uplynout alespoň 2 týdny.
11. Přítomnost GI krvácení.
12. V současné době užívá warfarin.
13. Aktivní infekce jakéhokoli druhu.
14. V současné době používá antibiotika a/nebo protiplísňové činidlo (avšak lokální antibiotika jsou povolena).
15. Přítomnost jakéhokoli stavu nebo souběžný požadavek na léčbu činidly, o kterých je známo, že vedou k imunitní nedostatečnosti.
16. Pacienti s prokázanou imunodeficiencí, jako je infekce HIV.
17. Přítomnost autoimunitního onemocnění, které vyžaduje kortikosteroidy a/nebo imunosupresiva.
18. Pacienti s průkazem chronické aktivní hepatitidy B (pozitivní na HbsAg) a hepatitidy C (pozitivní na virovou RNA).

19. Hypersenzitivita (anamnéza alergických reakcí) na

    • 5-FC
    • 5-FU
20. Anamnéza pacienta nekontraindikuje léčbu alespoň jedním z následujících antibiotik: ampicilin, klindamycin a erythromycin/klaritromycin.
21. Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.
22. Přítomnost jakéhokoli souběžného onemocnění nebo stavu, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo ovlivnil platnost výsledků studie.