Studio di fase I/II di APS001F con flucitosina e maltosio nei tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumori solidi avanzati e/o metastatici, istologicamente documentati.
2. I pazienti devono avere una malattia che non è più considerata rispondente alle modalità o ai trattamenti convenzionali disponibili (non è riuscita alcuna terapia curativa o efficace standard nota per quella malattia).
3. I pazienti devono avere una malattia avanzata e/o metastatica misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1.
4. I pazienti arruolati al livello di dose 6 o superiore nella parte di fase I dello studio devono avere almeno una massa tumorale idonea e facilmente accessibile per la biopsia escissionale o, in alternativa, accessibile per TC o biopsia con ago ecoguidato. La procedura deve poter essere eseguita con la minima morbilità.
5. ECOG Performance status di 0 o 1.
6. Deve avere almeno 18 anni di età.
7. Sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
8. Uomini e donne in età fertile (ovvero donne in premenopausa o non sterili chirurgicamente) devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili (astinenza, dispositivo intrauterino (IUD), contraccettivo orale o dispositivo a doppia barriera) e le donne devono avere un siero negativo o test di gravidanza sulle urine 1 settimana prima di iniziare il trattamento in questo studio. Sono esclusi anche i pazienti infermieri.
9. Deve essere in grado e disposto a fornire un consenso informato scritto.

10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi principali e soddisfare i seguenti criteri:

    • conta dei globuli bianchi (WBC) >= 3.000/mm3.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL.
    • Piastrine >= 100.000/mm3.
    • Emoglobina >= 9,0 g/dL
    • Creatinina sierica <= 1,5 mg/dL. (o clearance della creatinina stimata >= 50 ml/min/1,73 mq)
    • Bilirubina <= 1,5 mg/dL; ALT, AST e fosfatasi alcalina <= 3,0 volte il limite superiore del normale
    • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <= 1,5 volte il limite superiore della norma.
    • Saturazione di ossigeno >= 90% mediante pulsossimetria
11. I pazienti devono avere una temperatura corporea <= 38,0 gradi C.
12. L'ecocardiogramma ha dimostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 40%.

Criteri di esclusione:

1. Presenza o anamnesi di metastasi cerebrali.

2. Presenza di ischemia in corso nota o sospetta di tessuti non tumorali incluso

   • malattia vascolare periferica ischemica, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi,
   • insufficienza cardiaca congestizia > classe II NYHA,
   • angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cioè iniziata negli ultimi 3 mesi).
   • accidente cerebrovascolare, inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
3. Un impianto artificiale che non può essere facilmente rimosso (ad es. valvole cardiache, protesi di anche o ginocchia o altri dispositivi), che potrebbe consentire un focolaio di infezione.
4. Pazienti con cateteri a permanenza (diversi dalle linee Portacath, Hickman o PICC)
5. Malattia valvolare cardiaca nota (ad es. valvola aortica bicuspide) o uno o più aneurismi arteriosi che possono consentire un focolaio di infezione.
6. Aritmie cardiache note che richiedono farmaci.
7. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari: forame ovale pervio, precedente storia di endocardite batterica, qualsiasi trombo esistente (arterioso o venoso) così come storia nota di TVP, pacemaker permanenti, AICD, LVAD o altri dispositivi cardiaci intravascolari, noti Malformazioni AV.
8. Pazienti con insufficienza respiratoria al basale abbastanza grave da richiedere ossigeno supplementare.
9. Pazienti con versamento pleurico o ascite addominale/peritoneale, salvo il riscontro di livelli fisiologici di fluidi.

10. Pazienti che non si sono completamente ripresi dalle tossicità di qualsiasi trattamento precedente con farmaci citotossici, radioterapia o altre modalità antitumorali (tornati allo stato basale come indicato prima del trattamento più recente). Il tempo minimo richiesto trascorso dai trattamenti precedenti è:

    • trattamento con agenti citotossici o trattamento con agenti biologici entro 4 settimane prima del trattamento con APS001F (6 settimane per mitomicina C o nitrosouree).
    • trattamento con agenti a bersaglio molecolare entro 2 settimane prima del trattamento con APS001F.
    • radioterapia entro 4 settimane prima del trattamento con APS001F (radioterapia intensiva entro 6 settimane o radioterapia palliativa entro 2 settimane).
    • Devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico o terapia ormonale.
11. Presenza di sanguinamento gastrointestinale.
12. Attualmente utilizza il warfarin.
13. Infezione attiva di qualsiasi tipo.
14. Attualmente si utilizzano antibiotici e/o agenti antifungini (tuttavia, sono consentiti antibiotici topici).
15. Presenza di qualsiasi condizione o requisito concomitante per il trattamento con agenti noti per provocare immunodeficienza.
16. Pazienti con immunodeficienza documentata come l'infezione da HIV.
17. Presenza di malattia autoimmune che richiede corticosteroidi e/o agenti immunosoppressori.
18. Pazienti con evidenza di epatite cronica attiva B (positiva per HbsAg) ed epatite C (positiva per RNA virale).

19. Ipersensibilità (storia di reazioni allergiche) a

    • 5-FC
    • 5-FU
20. L'anamnesi del paziente non controindica il trattamento con almeno uno dei seguenti antibiotici: ampicillina, clindamicina ed eritromicina/claritromicina.
21. Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.
22. Presenza di qualsiasi malattia o condizione concomitante che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto o influirebbe sulla validità dei risultati dello studio.