Effets de 500 mg de méthylnaltrexone à libération immédiate et à libération prolongée sur le retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal et intestinal chez des sujets sains (LOP-MNTX-2009)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La prévalence croissante de la consommation d'opioïdes et, par conséquent, le dysfonctionnement intestinal induit par les opioïdes ont suscité un intérêt pour l'identification d'options de traitement efficaces. Jusqu'à présent, le traitement de la constipation induite par les opioïdes (OCI) était considéré comme une extension de la constipation en général. Les thérapies traditionnelles pour la constipation telles que les agents gonflants, les émollients fécaux, les laxatifs stimulants et les agents osmotiques sont couramment utilisées, mais les effets de ces thérapies ne sont pas spécifiques et génèrent souvent des diarrhées ou des crampes et certains de ces médicaments provoquent des effets secondaires graves. De plus, ces mesures conventionnelles sont parfois insuffisantes chez certains patients, notamment ceux nécessitant des doses croissantes d'opioïdes.
La constipation induite par les opioïdes est principalement médiée par les récepteurs μ-opioïdes gastro-intestinaux. Le blocage sélectif de ces récepteurs périphériques pourrait soulager la constipation sans compromettre les effets à médiation centrale de l'analgésie opioïde ni précipiter le sevrage.
La naloxone est un antagoniste compétitif des récepteurs opioïdes à l'intérieur et à l'extérieur du système nerveux central utilisé comme solution injectable dans le traitement des surdoses d'opioïdes. Lorsqu'il est administré par voie orale, il peut réduire la constipation induite par les opioïdes grâce à une action locale dans l'intestin.
Une autre façon de prévenir les actions centrales est l'utilisation d'antagonistes des opioïdes qui ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, comme la méthylnaltrexone et l'alvimopan. Leur antagonisme des récepteurs μ-opioïdes dans le tractus gastro-intestinal semble inverser l'hypomotilité intestinale induite par les opioïdes.
On suppose que la méthylnaltrexone après administration orale influence la motilité intestinale en bloquant localement les récepteurs opioïdes le long de la surface luminale de l'intestin. Étant donné que la méthylnaltrexone semble avoir une fenêtre d'absorption dans l'intestin grêle proximal, causée par une activité plus faible de la glycoprotéine P dans cette région (similaire à d'autres composés quaternaires, par ex. chlorure de trospium), la méthylnaltrexone à libération immédiate (non enrobée) est mieux absorbée par l'intestin grêle et pourrait donc être moins active que le médicament à enrobage entérique.
Cependant, les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur la méthylnaltrexone orale sont à ce jour très préliminaires. De plus, le temps de transit intestinal a été mesuré en utilisant le lactulose comme composé sonde qui a un effet laxatif propre.
Par conséquent, l'étude clinique suivante a été lancée pour prouver le concept dans un essai clinique contrôlé chez des sujets sains, si la méthylnaltrexone antagonise le retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal et intestinal après l'administration orale de gélules à libération immédiate et prolongée par rapport à administration sous-cutanée.
Le lopéramide est un agoniste opioïde et agit sur les récepteurs µ du plexus myentérique. Il n'affecte pas le système nerveux central comme les autres opioïdes. Le lopéramide prolonge considérablement le temps de transit de la bouche au cæcum tel qu'évalué par le test respiratoire à l'hydrogène au lactulose. Cet effet peut être antagonisé par l'administration concomitante de naloxone.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Mecklenburg-Vorpommern
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Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Allemagne
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- âge : 18 - 45 ans
- sexe : masculin et féminin
- origine ethnique : Caucasienne
- poids corporel minimal : 62 kg
- indice de masse corporelle : ≥ 19 kg/m² et ≤ 27 kg/m²
- bonne santé attestée par les résultats de l'examen clinique, de l'ECG et du bilan de laboratoire, qui ont été jugés par l'investigateur clinique comme ne différant pas de manière cliniquement pertinente de l'état normal
- consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- maladies hépatiques et rénales et / ou résultats pathologiques, qui pourraient interférer avec la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du médicament à l'étude
- maladies gastro-intestinales et / ou résultats pathologiques, qui pourraient interférer avec la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du médicament à l'étude
- dépendance à la drogue ou à l'alcool
- dépistage positif de drogue ou d'alcool
- fumeurs de 10 cigarettes ou plus par jour
- résultats positifs aux dépistages du VIH, du VHB et du VHC
- volontaires qui suivaient un régime pouvant affecter la pharmacocinétique du médicament
- gros buveurs de thé ou de café (plus de 1 L par jour)
- lactation, test de grossesse positif ou non réalisé ou femmes en âge de procréer sans contraception sûre
- volontaires suspectés ou connus pour ne pas suivre les instructions des investigateurs cliniques
- les volontaires qui n'ont pas pu comprendre les consignes écrites et verbales, notamment quant aux risques et désagréments auxquels ils auraient été exposés du fait de leur participation à l'étude
- volontaires sujets à des dérégulations orthostatiques, des évanouissements ou des pertes de connaissance
- participation à un essai clinique au cours des 3 derniers mois précédant le début de l'étude
- moins de 14 jours après la dernière maladie aiguë
- moins de 3 mois après le dernier don de sang
- tout médicament dans les 4 semaines précédant la première administration prévue du médicament à l'étude qui pourrait avoir influencé les fonctions du tractus gastro-intestinal (par ex. laxatifs, métoclopramide, lopéramide, antiacides, antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons)
- tout autre médicament dans les deux semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, mais au moins 10 fois la demi-vie du médicament respectif (à l'exception des contraceptifs oraux)
- consommation de pamplemousse contenant des aliments ou des boissons dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude
- réactions allergiques connues aux ingrédients actifs utilisés ou aux constituants du médicament à l'étude
- déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Traitement A
Administration de placebo LOP (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) et placebo MNTX (0 h) .
Évaluer le temps de transit oro-caecal et intestinal sous condition placebo.
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200 ml de jus de pomme
Autres noms:
Capsule placebo de méthylnaltrexone (identique à MNTX IR et MNTX ER)
Autres noms:
3x1 capsules contenant un marqueur radio-opaque de 6 formes différentes (dans deux périodes d'étude consécutives, des capsules avec différentes formes de marqueurs sont données)
500 mg d'Azulfidine® (Pharmacia)
Autres noms:
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Comparateur placebo: Traitement B
Administration de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) et placebo MNTX (0 h ).
Évaluer le temps de transit oro-caecal et intestinal dans des conditions d'obstipation induite par le lopéramide.
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Capsule placebo de méthylnaltrexone (identique à MNTX IR et MNTX ER)
Autres noms:
3x1 capsules contenant un marqueur radio-opaque de 6 formes différentes (dans deux périodes d'étude consécutives, des capsules avec différentes formes de marqueurs sont données)
500 mg d'Azulfidine® (Pharmacia)
Autres noms:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) dans 180 ml de jus de pomme préparé avant administration
Autres noms:
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Comparateur actif: Traitement C
Administration de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) et MNTX 12 mg sc.
(0h).
Évaluer les effets de la méthylnaltrexone dans la prévention du retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal et intestinal et mesurer la pharmacocinétique de la méthylnaltrexone après administration sous-cutanée.
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3x1 capsules contenant un marqueur radio-opaque de 6 formes différentes (dans deux périodes d'étude consécutives, des capsules avec différentes formes de marqueurs sont données)
500 mg d'Azulfidine® (Pharmacia)
Autres noms:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) dans 180 ml de jus de pomme préparé avant administration
Autres noms:
RELISTOR 12 mg/0,6
ml Injektionslösung (Wyeth)
Autres noms:
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Comparateur actif: Traitement D
Administration de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) et MNTX IR (0 h ).
Évaluer les effets de la méthylnaltrexone dans la prévention du retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal et intestinal et mesurer la pharmacocinétique de la méthylnaltrexone après administration orale d'une capsule à libération immédiate.
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3x1 capsules contenant un marqueur radio-opaque de 6 formes différentes (dans deux périodes d'étude consécutives, des capsules avec différentes formes de marqueurs sont données)
500 mg d'Azulfidine® (Pharmacia)
Autres noms:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) dans 180 ml de jus de pomme préparé avant administration
Autres noms:
Bromure de méthylnaltrexone 500 mg gélule IR
Autres noms:
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Comparateur actif: Traitement E
Administration de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) et MNTX ER (0 h ).
Évaluer les effets de la méthylnaltrexone dans la prévention du retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal et intestinal et mesurer la pharmacocinétique de la méthylnaltrexone après administration orale d'une capsule à libération prolongée.
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3x1 capsules contenant un marqueur radio-opaque de 6 formes différentes (dans deux périodes d'étude consécutives, des capsules avec différentes formes de marqueurs sont données)
500 mg d'Azulfidine® (Pharmacia)
Autres noms:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) dans 180 ml de jus de pomme préparé avant administration
Autres noms:
Bromure de méthylnaltrexone 500 mg gélule ER
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Temps de transit oro-caecal
Délai: jusqu'à 24 h après l'administration de sulfasalazine
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Le temps de transit oro-caecal (OCT) a été défini comme la première apparition de sulfapyridine dans le sang après administration orale de 500 mg de comprimés de sulfasalazine à libération immédiate.
En raison de la grande sensibilité du dosage analytique, l'OCT a été défini comme la moyenne des temps nécessaires après administration de sulfasalazine pour dépasser les concentrations sériques (seuil) de 50 ng/ml (t50) et de 100 ng/ml (t100) .
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jusqu'à 24 h après l'administration de sulfasalazine
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Temps de transit moyen dans l'ensemble de l'intestin
Délai: jusqu'à 6 jours après l'administration de méthylnaltrexone
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Le temps de transit de l'intestin entier (WGT) a été évalué en comptant l'apparition de marqueurs radio-opaques de différentes formes (capsules de transit du côlon) à différentes pintes de temps dans les selles, qui ont été administrés 24 h, 12 h et 1 h avant l'administration du médicament de l'étude méthylnaltrexone.
Les marqueurs radio-opaques dans les selles à l'intérieur des conteneurs d'échantillonnage ont été visualisés avec un appareil à rayons X (Philips Optimus, Philips Healthcare, Hambourg, Allemagne, CE 257303004) Les images ont été stockées et évaluées à l'aide de la station de travail Agfa PACS, Impact-Version 5.2 (Agfa-Healthcare, Cologne, Allemagne).
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jusqu'à 6 jours après l'administration de méthylnaltrexone
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clairances rénales (CLR)
Délai: prélèvement sanguin à 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h et prélèvement d'urine à 24 h d'intervalle pendant 3 jours après administration de méthylnaltrexone
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prélèvement sanguin à 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h et prélèvement d'urine à 24 h d'intervalle pendant 3 jours après administration de méthylnaltrexone
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aire sous la courbe concentration-temps (AUC)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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concentration maximale (Cmax)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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temps de concentration maximale (Tmax)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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demi-vie terminale (t1/2)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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temps de séjour moyen (MRT)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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clairance corporelle totale (CLtot)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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biodisponibilité relative (F)
Délai: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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Rapport ASC de la formulation IR et ER par rapport à l'administration sous-cutanée
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h après administration de méthylnaltrexone
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies intestinales
- Obstruction intestinale
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Agents gastro-intestinaux
- Antagonistes des stupéfiants
- Dissuasion de l'alcool
- Naltrexone
- Sulfasalazine
- Méthylnaltrexone
- Lopéramide
- Antidiarrhéiques
Autres numéros d'identification d'étude
- LOP-MNTX-2009
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