Влияние 500 мг метилналтрексона с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением на вызванную лоперамидом задержку ороцекального и кишечного транзита у здоровых субъектов (LOP-MNTX-2009)

Растущая распространенность употребления опиоидов и, следовательно, дисфункция кишечника, вызванная опиоидами, вызвала интерес к поиску эффективных вариантов лечения. До сих пор лечение запоров, вызванных опиоидами (OIC), рассматривалось как продолжение лечения запоров в целом. Обычно используются традиционные методы лечения запоров, такие как наполнители, размягчители стула, стимулирующие слабительные и осмотические средства, но эффекты таких методов лечения неспецифичны и часто вызывают диарею или судороги, а некоторые из этих препаратов вызывают серьезные побочные эффекты. Кроме того, эти обычные меры иногда недостаточны для некоторых пациентов, особенно для тех, кому требуется увеличение дозы опиоидов.

Запор, вызванный опиоидами, преимущественно опосредован μ-опиоидными рецепторами желудочно-кишечного тракта. Селективная блокада этих периферических рецепторов может облегчить запор без ущерба для центрально-опосредованных эффектов опиоидной анальгезии или ускорения синдрома отмены.

Налоксон — конкурентный антагонист опиоидных рецепторов внутри и вне центральной нервной системы, используемый в виде раствора для инъекций при лечении передозировки опиоидов. При пероральном введении он может уменьшить вызванный опиоидами запор из-за местного действия в кишечнике.

Другим способом предотвращения центральных действий является использование опиоидных антагонистов, которые не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, таких как метилналтрексон и алвимопан. Их антагонизм к мю-опиоидным рецепторам в желудочно-кишечном тракте, по-видимому, устраняет индуцированную опиоидами гипомоторику кишечника.

Предполагается, что метилналтрексон после приема внутрь влияет на перистальтику кишечника за счет локальной блокады опиоидных рецепторов вдоль просветной поверхности кишечника. Поскольку метилналтрексон, по-видимому, имеет окно всасывания в проксимальном отделе тонкой кишки, что вызвано более низкой активностью Р-гликопротеина в этой области (аналогично другим четвертичным соединениям, напр. троспия хлорид), метилналтрексон с немедленным высвобождением (без оболочки) лучше всасывается из тонкой кишки и поэтому может быть менее активным, чем лекарство с кишечнорастворимой оболочкой.

Однако фармакокинетические и фармакодинамические данные о пероральном приеме метилналтрексона пока весьма предварительны. Кроме того, время кишечного транзита было измерено с использованием лактулозы в качестве пробного соединения, обладающего собственным слабительным эффектом.

Поэтому было начато следующее клиническое исследование, чтобы проверить концепцию в контролируемом клиническом испытании на здоровых субъектах, чтобы определить, противодействует ли метилналтрексон вызванной лоперамидом задержке ороцекального и кишечного транзита после перорального приема капсул с немедленным и пролонгированным высвобождением по сравнению с метилналтрексоном. подкожное введение.

Лоперамид является опиоидным агонистом и действует на µ-рецепторы в мышечно-кишечном сплетении. Он не влияет на центральную нервную систему, как другие опиоиды. Лоперамид значительно продлевает время прохождения изо рта в слепую кишку по данным водородного дыхательного теста с лактулозой. Этот эффект может быть нейтрализован одновременным введением налоксона.