Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

500 mg:n välittömästi vapautuvan ja pitkävaikutteisen metyylinaltreksonin vaikutukset loperamidin aiheuttamaan suun-umpisuolen ja koko suoliston kulkuajan viivästymiseen terveillä henkilöillä (LOP-MNTX-2009)

tiistai 25. lokakuuta 2016 päivittänyt: University Medicine Greifswald
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on kuvata metyylinaltreksonin vaikutuksia loperamidin aiheuttaman suu-umpisuolen ja koko suolen läpikulkuajan viivästymisen estämisessä ja mitata metyylinaltreksonin farmakokinetiikkaa välittömästi vapautuvien ja pitkittyvästi vapauttavien kapseleiden ihonalaisen ja oraalisen annon jälkeen.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Opioidien käytön lisääntyminen ja sitä kautta opioidien aiheuttama suolen toimintahäiriö on herättänyt kiinnostusta tehokkaiden hoitovaihtoehtojen löytämiseen. Tähän asti opioidien aiheuttaman ummetuksen (OIC) hoitoa on pidetty yleisesti ummetuksen jatkeena. Perinteisiä ummetuksen hoitoja, kuten täyteaineita, ulosteen pehmennysaineita, stimuloivia laksatiiveja ja osmoottisia aineita käytetään yleisesti, mutta tällaisten hoitojen vaikutukset ovat epäspesifisiä ja aiheuttavat usein ripulia tai kouristuksia, ja jotkut näistä lääkkeistä aiheuttavat vakavia sivuvaikutuksia. Lisäksi nämä tavanomaiset toimenpiteet ovat joskus riittämättömiä joillekin potilaille, erityisesti niille, jotka tarvitsevat kasvavia opioidiannoksia.

Opioidien aiheuttamaa ummetusta välittävät pääasiassa maha-suolikanavan μ-opioidireseptorit. Näiden ääreisreseptorien selektiivinen salpaus saattaa lievittää ummetusta vaarantamatta opioidianalgesian keskusvälitteisiä vaikutuksia tai aiheuttamatta vieroitusoireita.

Naloksoni on keskushermoston sisällä ja sen ulkopuolella olevien opioidireseptorien kilpaileva antagonisti, jota käytetään injektioliuoksena opioidien yliannostuksen hoidossa. Suun kautta annettuna se voi vähentää opioidien aiheuttamaa ummetusta, joka johtuu paikallisesta vaikutuksesta suolistossa.

Toinen tapa estää keskeisiä vaikutuksia on käyttää opioidiantagonisteja, jotka eivät tunkeudu veri-aivoesteeseen, kuten metyylinaltreksonia ja alvimopaania. Niiden antagonismi μ-opioidireseptoreihin ruuansulatuskanavassa näyttää kääntävän opioidien aiheuttaman suoliston hypomotiliteetin.

Oletetaan, että metyylinaltreksoni oraalisen annon jälkeen vaikuttaa suoliston motiliteettiin salpaamalla paikallisesti opioidireseptoreja suolen luminaalista pintaa pitkin. Koska metyylinaltreksonilla näyttää olevan absorptioikkuna proksimaalisessa ohutsuolessa, mikä johtuu P-glykoproteiinin alhaisemmasta aktiivisuudesta tällä alueella (samanlainen kuin muut kvaternaariset yhdisteet, esim. trospiumkloridi), välittömästi vapautuva (päällystämätön) metyylinaltreksoni imeytyy paremmin ohutsuolesta ja saattaa siksi olla vähemmän aktiivinen kuin enteropäällysteinen lääke.

Suun kautta otettavan metyylinaltreksonin farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tiedot ovat kuitenkin toistaiseksi hyvin alustavia. Lisäksi suoliston läpikulkuaikaa on mitattu käyttämällä koetinyhdisteenä laktuloosia, jolla on oma laksatiivinen vaikutus.

Siksi seuraava kliininen tutkimus aloitettiin, jotta konsepti todistettaisiin kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa terveillä koehenkilöillä siitä, estääkö metyylinaltreksoni loperamidin aiheuttamaa suu-umpisuolen ja koko suoliston läpikulkuajan viivästymistä välittömästi ja pitkävaikutteisten kapseleiden oraalisen annon jälkeen verrattuna ihonalainen annostelu.

Loperamidi on opioidiagonisti ja vaikuttaa myenteerisen plexuksen µ-reseptoreihin. Se ei vaikuta keskushermostoon kuten muut opioidit. Loperamidi pidentää merkittävästi kulkuaikaa suusta umpisuoleen laktuloosin vetyhengitystestin perusteella. Samanaikainen naloksonin antaminen voi estää tätä vaikutusta.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

15

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Saksa
    • Mecklenburg-Vorpommern
      • Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Saksa
        • Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

16 vuotta - 43 vuotta (Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • ikä: 18-45 vuotta
  • sukupuoli: mies ja nainen
  • etninen alkuperä: valkoihoinen
  • vähimmäispaino: 62 kg
  • painoindeksi: ≥ 19 kg/m² ja ≤ 27 kg/m²
  • hyvä terveys, josta on osoituksena kliinisen tutkimuksen, EKG:n ja laboratoriotarkastuksen tulokset, jotka kliinisen tutkijan arvion mukaan eivät poikkea kliinisesti merkittävällä tavalla normaalitilasta
  • kirjallinen tietoinen suostumus

Poissulkemiskriteerit:

  • maksa- ja munuaissairaudet ja/tai patologiset löydökset, jotka saattavat häiritä tutkimuslääkkeen farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa
  • maha-suolikanavan sairaudet ja/tai patologiset löydökset, jotka saattavat häiritä tutkimuslääkkeen farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa
  • huume- tai alkoholiriippuvuus
  • positiivinen huume- tai alkoholiseulonta
  • tupakoivat 10 tai enemmän savuketta päivässä
  • positiivisia tuloksia HIV-, HBV- ja HCV-seulonnassa
  • vapaaehtoisille, jotka olivat ruokavaliolla, joka voi vaikuttaa lääkkeen farmakokinetiikkaan
  • raskaat teen tai kahvin juojat (yli 1 litra päivässä)
  • imetys, raskaustesti positiivinen tai ei tehty tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla ei ole turvallista ehkäisyä
  • vapaaehtoiset, joiden epäillään tai tiedetään olevan noudattamatta kliinisten tutkijoiden ohjeita
  • vapaaehtoiset, jotka eivät kyenneet ymmärtämään kirjallisia ja suullisia ohjeita erityisesti riskeistä ja haitoista, joille he olisivat altistuneet tutkimukseen osallistumisensa seurauksena
  • vapaaehtoiset, joilla on ortostaattinen säätelyhäiriö, pyörtyminen tai pyörtyminen
  • osallistuminen kliiniseen tutkimukseen viimeisen 3 kuukauden aikana ennen tutkimuksen alkamista
  • alle 14 päivää viimeisen akuutin taudin jälkeen
  • alle 3 kuukautta viimeisen verenluovutuksen jälkeen
  • kaikki lääkkeet 4 viikon sisällä ennen suunniteltua tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, jotka ovat saattaneet vaikuttaa maha-suolikanavan toimintaan (esim. laksatiivit, metoklopramidi, loperamidi, antasidit, H2-reseptorin salpaajat, protonipumpun estäjät)
  • muita lääkkeitä kahden viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, mutta vähintään 10 kertaa kyseisen lääkkeen puoliintumisaika (paitsi suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet)
  • greippiä sisältävien ruokien tai juomien nauttiminen 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
  • tunnetut allergiset reaktiot käytetyille vaikuttaville aineille tai tutkimuslääkkeen aineosille
  • glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Crossover-tehtävä
  • Naamiointi: Kolminkertaistaa

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Placebo Comparator: Hoito A
LOP-plasebon (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transitin (-24 h, -12 h, -1 h), SSP:n (+ 2 h) ja MNTX-plasebon (0 h) antaminen . Arvioida suun-umpisuolen ja koko suoliston läpikulkuaika lumelääkkeessä.
Lääke: Loperamidi lumelääke
200 ml omenamehua
Muut nimet:
  • LOP lumelääke
Lääke: Metyylinaltreksoni lumelääke
Metyylinaltreksoni lumelääkekapseli (identtinen MNTX IR:n ja MNTX ER:n kanssa)
Muut nimet:
  • MNTX lumelääke
Laite: Colon Transit
3x1 kapselia, jotka sisältävät 6 eri muotoista radio-opaakkiä markkeria (kahdessa peräkkäisessä tutkimusjaksossa annetaan kapseleita erimuotoisilla markkereilla)
Lääke: Sulfasalatsiini
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Muut nimet:
  • SSP
Placebo Comparator: Hoito B
LOP 4 mg:n (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transitin (-24 h, -12 h, -1 h), SSP:n (+ 2 h) ja MNTX lumelääkkeen (0 h) antaminen ). Arvioida suun-umpisuolen ja koko suoliston läpikulkuaika loperamidin aiheuttamassa ummetustilassa.
Lääke: Metyylinaltreksoni lumelääke
Metyylinaltreksoni lumelääkekapseli (identtinen MNTX IR:n ja MNTX ER:n kanssa)
Muut nimet:
  • MNTX lumelääke
Laite: Colon Transit
3x1 kapselia, jotka sisältävät 6 eri muotoista radio-opaakkiä markkeria (kahdessa peräkkäisessä tutkimusjaksossa annetaan kapseleita erimuotoisilla markkereilla)
Lääke: Sulfasalatsiini
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Muut nimet:
  • SSP
Lääke: Loperamidi
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) 180 ml:ssa omenamehua valmistettuna ennen antoa
Muut nimet:
  • LOP 4 mg
Active Comparator: Hoito C
LOP:n 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transitin (-24 h, -12 h, -1 h), SSP:n (+ 2 h) ja MNTX 12 mg sc. (0 h). Arvioida metyylinaltreksonin vaikutuksia loperamidin aiheuttaman suu-umpisuolen ja koko suoliston läpikulkuajan viivästymisen estämisessä ja metyylinaltreksonin farmakokinetiikkaa ihonalaisen annon jälkeen.
Laite: Colon Transit
3x1 kapselia, jotka sisältävät 6 eri muotoista radio-opaakkiä markkeria (kahdessa peräkkäisessä tutkimusjaksossa annetaan kapseleita erimuotoisilla markkereilla)
Lääke: Sulfasalatsiini
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Muut nimet:
  • SSP
Lääke: Loperamidi
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) 180 ml:ssa omenamehua valmistettuna ennen antoa
Muut nimet:
  • LOP 4 mg
Lääke: Metyylinaltreksoni 12 mg sc.
RELISTOR 12 mg/0,6 ml Injektionslösung (Wyeth)
Muut nimet:
  • MNTX 12 mg sc.
Active Comparator: Hoito D
LOP 4 mg:n (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transitin (-24 h, -12 h, -1 h), SSP:n (+ 2 h) ja MNTX IR:n (0 h) anto ). Arvioida metyylinaltreksonin vaikutuksia loperamidin aiheuttaman suu-umpisuolen ja koko suoliston läpikulkuajan viivästymisen estämisessä ja metyylinaltreksonin farmakokinetiikkaa välittömästi vapautuvan kapselin oraalisen annon jälkeen.
Laite: Colon Transit
3x1 kapselia, jotka sisältävät 6 eri muotoista radio-opaakkiä markkeria (kahdessa peräkkäisessä tutkimusjaksossa annetaan kapseleita erimuotoisilla markkereilla)
Lääke: Sulfasalatsiini
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Muut nimet:
  • SSP
Lääke: Loperamidi
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) 180 ml:ssa omenamehua valmistettuna ennen antoa
Muut nimet:
  • LOP 4 mg
Lääke: Metyylinaltreksoni IR-kapseli
Metyylinaltreksonibromidi 500 mg IR-kapseli
Muut nimet:
  • MNTX IR
Active Comparator: Hoito E
LOP 4 mg:n (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transitin (-24 h, -12 h, -1 h), SSP:n (+ 2 h) ja MNTX ER:n (0 h) anto ). Arvioida metyylinaltreksonin vaikutuksia loperamidin aiheuttaman suu-umpisuolen ja koko suoliston läpikulkuajan viivästymisen estämisessä ja metyylinaltreksonin farmakokinetiikkaa pitkävaikutteisen kapselin oraalisen annon jälkeen.
Laite: Colon Transit
3x1 kapselia, jotka sisältävät 6 eri muotoista radio-opaakkiä markkeria (kahdessa peräkkäisessä tutkimusjaksossa annetaan kapseleita erimuotoisilla markkereilla)
Lääke: Sulfasalatsiini
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Muut nimet:
  • SSP
Lääke: Loperamidi
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) 180 ml:ssa omenamehua valmistettuna ennen antoa
Muut nimet:
  • LOP 4 mg
Lääke: Metyylinaltreksoni ER -kapseli
Metyylinaltreksonibromidi 500 mg ER-kapseli
Muut nimet:
  • MNTX ER

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Oro-cecal kulkuaika
Aikaikkuna: 24 tuntia sulfasalatsiinin annon jälkeen
Suu-umpisuolen läpikulkuaika (OCT) määriteltiin sulfapyridiinin ensimmäiseksi ilmaantumiseksi vereen 500 mg:n välittömästi vapautuvien sulfasalatsiinitablettien oraalisen antamisen jälkeen. Analyyttisen määrityksen suuren herkkyyden vuoksi OCT määriteltiin keskiarvoksi niistä ajoista, jotka kuluivat sulfasalatsiinin annon jälkeen ylittääkseen seerumin pitoisuudet (raja-arvot) 50 ng/ml (t50) ja 100 ng/ml (t100). .
24 tuntia sulfasalatsiinin annon jälkeen
Keskimääräinen koko suoliston kulkuaika
Aikaikkuna: enintään 6 päivää metyylinaltreksonin annon jälkeen
Koko suoliston läpikulkuaika (WGT) arvioitiin laskemalla erimuotoisten, läpikuultavien, säteilyä läpäisemättömien merkkiaineiden (Colon Transit -kapselit) esiintyminen ulosteen eri aikapisteisiin, jotka annettiin 24 h, 12 h ja 1 h ennen lääkkeen antamista. metyylinaltreksonitutkimuslääkitys. Näytteenottoastioiden sisällä olevissa ulosteissa olevat säteilyä läpäisemättömät markkerit visualisoitiin röntgenlaitteella (Philips Optimus, Philips Healthcare, Hampuri, Saksa, CE 257303004). Kuvat tallennettiin ja arvioitiin käyttämällä Agfa PACS Workstation, Impact-Version 5.2 (Agfa-Healthcare, Köln, Saksa).
enintään 6 päivää metyylinaltreksonin annon jälkeen
munuaispuhdistumat (CLR)
Aikaikkuna: verinäytteet 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia ja virtsan näytteenotto 24 tunnin välein 3 päivän ajan metyylinaltreksonin antaminen
verinäytteet 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia ja virtsan näytteenotto 24 tunnin välein 3 päivän ajan metyylinaltreksonin antaminen
pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
maksimipitoisuus (Cmax)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
maksimipitoisuuden aika (Tmax)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
terminaalinen puoliintumisaika (t1/2)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
keskimääräinen oleskeluaika (MRT)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vss)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
kokonaispuhdistuma (CLtot)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
suhteellinen hyötyosuus (F)
Aikaikkuna: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen
IR- ja ER-formulaation AUC-suhde subkutaaniseen antoon verrattuna
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 tuntia metyylinaltreksonin annon jälkeen

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

University Medicine Greifswald

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Perjantai 1. tammikuuta 2010

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 1. maaliskuuta 2010

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Lauantai 1. toukokuuta 2010

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 7. toukokuuta 2012

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 9. toukokuuta 2012

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Perjantai 11. toukokuuta 2012

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)

Keskiviikko 26. lokakuuta 2016

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 25. lokakuuta 2016

Viimeksi vahvistettu

Lauantai 1. lokakuuta 2016

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • LOP-MNTX-2009

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Suolitukos

Kliiniset tutkimukset Loperamidi lumelääke

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Tanzania

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa