Efeitos de 500 mg de liberação imediata e liberação prolongada de metilnaltrexona no atraso induzido por loperamida do tempo de trânsito orocecal e intestinal total em indivíduos saudáveis (LOP-MNTX-2009)

A crescente prevalência do uso de opioides e, consequentemente, a disfunção intestinal induzida por opioides despertou interesse na identificação de opções de tratamento eficazes. Até agora, o tratamento da constipação induzida por opioides (OIC) era visto como uma extensão da constipação em geral. Terapias tradicionais para constipação, como agentes de volume, amaciantes de fezes, laxantes estimulantes e agentes osmóticos são comumente utilizadas, mas os efeitos de tais terapias são inespecíficos e muitas vezes geram diarreia ou cólicas e alguns desses medicamentos causam efeitos colaterais graves. Além disso, essas medidas convencionais às vezes são insuficientes em alguns pacientes, especialmente naqueles que requerem doses crescentes de opioides.

A constipação induzida por opioides é predominantemente mediada por receptores μ-opioides gastrointestinais. O bloqueio seletivo desses receptores periféricos pode aliviar a constipação sem comprometer os efeitos centralmente mediados da analgesia com opioides ou precipitar a abstinência.

A naloxona é um antagonista competitivo dos receptores opioides dentro e fora do sistema nervoso central, usado como solução injetável no tratamento de overdose de opioides. Quando administrado por via oral, pode reduzir a constipação induzida por opioides devido a uma ação local no intestino.

Outra forma de prevenir ações centrais é o uso de antagonistas opioides que não conseguem penetrar na barreira hematoencefálica, como metilnaltrexona e alvimopan. Seu antagonismo dos receptores μ-opioides no trato gastrointestinal parece reverter a hipomotilidade intestinal induzida por opioides.

Presume-se que a metilnaltrexona após administração oral influencie a motilidade intestinal por bloqueio local dos receptores opioides ao longo da superfície luminal do intestino. Como a metilnaltrexona parece ter uma janela de absorção no intestino delgado proximal, causada pela menor atividade da glicoproteína P nessa região (semelhante a outros compostos quaternários, por exemplo. cloreto de tróspio), a metilnaltrexona de liberação imediata (sem revestimento) é melhor absorvida no intestino delgado e pode, portanto, ser menos ativa do que o fármaco com revestimento entérico.

No entanto, os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos da metilnaltrexona oral são muito preliminares até o momento. Além disso, o tempo de trânsito intestinal foi medido usando a lactulose como um composto sonda que possui um efeito laxante próprio.

Portanto, o seguinte estudo clínico foi iniciado para provar o conceito em um ensaio clínico controlado em indivíduos saudáveis, se a metilnaltrexona antagoniza o atraso induzido pela loperamida do tempo de trânsito oro-cecal e intestinal total após a administração oral de cápsulas de liberação imediata e prolongada em comparação com administração subcutânea.

A loperamida é um agonista opioide e atua nos receptores µ no plexo mioentérico. Não afeta o sistema nervoso central como outros opioides. A loperamida prolonga significativamente o tempo de trânsito boca-ceco, conforme avaliado pelo teste respiratório do hidrogênio com lactulose. Este efeito pode ser antagonizado pela administração concomitante de naloxona.