Effekter av 500 mg metylnaltrexon med omedelbar frisättning och förlängd frisättning på loperamid-inducerad fördröjning av transittiden för orocecal och hela tarmen hos friska försökspersoner (LOP-MNTX-2009)

Den ökande prevalensen av opioidanvändning och följaktligen opioidinducerad tarmdysfunktion har väckt intresse för att identifiera effektiva behandlingsalternativ. Hittills har behandlingen av opioidinducerad förstoppning (OIC) setts som en förlängning av förstoppning i allmänhet. Traditionella terapier för förstoppning såsom bulkmedel, avföringsmjukgörare, stimulerande laxermedel och osmotiska medel används vanligtvis, men effekterna av sådana terapier är ospecifika och genererar ofta diarré eller kramper och vissa av dessa läkemedel orsakar allvarliga biverkningar. Dessutom är dessa konventionella åtgärder ibland otillräckliga för vissa patienter, särskilt de som kräver ökande doser av opioider.

Opioidinducerad förstoppning medieras huvudsakligen av gastrointestinala μ-opioidreceptorer. Selektiv blockering av dessa perifera receptorer kan lindra förstoppning utan att kompromissa med centralt förmedlade effekter av opioidanalgesi eller påskynda abstinens.

Naloxon är en kompetitiv antagonist av opioidreceptorer i och utanför centrala nervsystemet som används som injektionslösning vid behandling av opioidöverdos. När det administreras oralt kan det minska opioidinducerad förstoppning på grund av en lokal verkan i tarmen.

Ett annat sätt att förhindra centrala effekter är användningen av opioidantagonister som inte kan penetrera blod-hjärnbarriären såsom metylnaltrexon och alvimopan. Deras antagonism av μ-opioidreceptorer i mag-tarmkanalen verkar vända opioidinducerad tarmhypomotilitet.

Det antas att metylnaltrexon efter oral administrering påverkar tarmens motilitet genom lokal blockad av opioidreceptorer längs den luminala ytan av tarmen. Eftersom metylnaltrexon verkar ha ett absorptionsfönster i den proximala tunntarmen som orsakas av lägre aktivitet av P-glykoprotein i den regionen (liknande andra kvartära föreningar, t.ex. trospiumklorid), omedelbar frisättning (obedragen) metylnaltrexon absorberas bättre från tunntarmen och kan därför vara mindre aktiv än det enterodragerade läkemedlet.

De farmakokinetiska och farmakodynamiska data för oral metylnaltrexon är dock mycket preliminära än så länge. Dessutom har tarmens transittid mätts med laktulos som en sondförening som har en egen laxerande effekt.

Därför inleddes följande kliniska studie för att bevisa konceptet i en kontrollerad klinisk prövning på friska försökspersoner, huruvida metylnaltrexon motverkar den loperamidinducerade fördröjningen av oro-cecal och hela tarmpassagetid efter oral administrering av kapslar med omedelbar och förlängd frisättning i jämförelse med subkutan administrering.

Loperamid är en opioidagonist och verkar på µ-receptorerna i myenteric plexus. Det påverkar inte centrala nervsystemet som andra opioider. Loperamid förlänger avsevärt transittiden från mun till blindtarm, vilket utvärderats av utandningstestet för laktulosväte. Denna effekt kan motverkas av samtidig administrering av naloxon.