Effetti di 500 mg di metilnaltrexone a rilascio immediato e a rilascio prolungato sul ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale e dell'intestino intero in soggetti sani (LOP-MNTX-2009)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La crescente prevalenza dell'uso di oppioidi e, di conseguenza, la disfunzione intestinale indotta da oppioidi ha suscitato interesse nell'identificazione di opzioni terapeutiche efficaci. Fino ad ora, il trattamento della costipazione indotta da oppioidi (OIC) è stato visto come un'estensione della stitichezza in generale. Le terapie tradizionali per la stitichezza come agenti volumizzanti, emollienti delle feci, lassativi stimolanti e agenti osmotici sono comunemente utilizzate, ma gli effetti di tali terapie non sono specifici e spesso generano diarrea o crampi e alcuni di questi farmaci causano gravi effetti collaterali. Inoltre, queste misure convenzionali sono talvolta insufficienti in alcuni pazienti, in particolare quelli che richiedono dosi crescenti di oppioidi.
La costipazione indotta da oppioidi è prevalentemente mediata dai recettori μ-oppioidi gastrointestinali. Il blocco selettivo di questi recettori periferici potrebbe alleviare la stitichezza senza compromettere gli effetti centralmente mediati dell'analgesia oppioide o precipitare l'astinenza.
Il naloxone è un antagonista competitivo dei recettori oppioidi all'interno e all'esterno del sistema nervoso centrale utilizzato come soluzione iniettabile nel trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Quando somministrato per via orale, può ridurre la costipazione indotta da oppioidi a causa di un'azione locale nell'intestino.
Un altro modo per prevenire le azioni centrali è l'uso di antagonisti degli oppioidi che non possono penetrare la barriera emato-encefalica come il metilnaltrexone e l'alvimopan. Il loro antagonismo dei recettori μ-oppioidi nel tratto gastrointestinale sembra invertire l'ipomotilità intestinale indotta da oppioidi.
Si presume che il metilnaltrexone dopo somministrazione orale influenzi la motilità intestinale bloccando localmente i recettori degli oppioidi lungo la superficie luminale dell'intestino. Poiché il metilnaltrexone sembra avere una finestra di assorbimento nell'intestino tenue prossimale come causato dalla minore attività della glicoproteina P in quella regione (simile ad altri composti quaternari, ad es. trospio cloruro), il metilnaltrexone a rilascio immediato (non rivestito) viene assorbito meglio dall'intestino tenue e potrebbe quindi essere meno attivo del farmaco con rivestimento enterico.
Tuttavia, i dati farmacocinetici e farmacodinamici sul metilnaltrexone orale sono finora molto preliminari. Inoltre, il tempo di transito intestinale è stato misurato utilizzando il lattulosio come composto sonda che ha un proprio effetto lassativo.
Pertanto, il seguente studio clinico è stato avviato per dimostrare il concetto in uno studio clinico controllato in soggetti sani, se il metilnaltrexone antagonizza il ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale e dell'intestino intero dopo la somministrazione orale di capsule a rilascio immediato e prolungato rispetto a somministrazione sottocutanea.
La loperamide è un agonista degli oppioidi e agisce sui recettori µ nel plesso mioenterico. Non influisce sul sistema nervoso centrale come altri oppioidi. La loperamide prolunga significativamente il tempo di transito dalla bocca al cieco, come valutato dal breath test all'idrogeno lattulosio. Questo effetto può essere antagonizzato dalla somministrazione concomitante di naloxone.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Germania
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- età: 18 - 45 anni
- sesso: maschile e femminile
- origine etnica: caucasica
- peso corporeo minimo: 62 kg
- indice di massa corporea: ≥ 19 kg/m² e ≤ 27 kg/m²
- buona salute come evidenziato dai risultati dell'esame clinico, dell'ECG e del controllo di laboratorio, che sono stati giudicati dallo sperimentatore clinico non differire in modo clinicamente rilevante dallo stato normale
- consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- malattie epatiche e renali e/o risultati patologici, che potrebbero interferire con la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco in studio
- malattie gastrointestinali e/o risultati patologici, che potrebbero interferire con la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco in studio
- dipendenza da droghe o alcol
- screening positivo per droghe o alcol
- fumatori di 10 o più sigarette al giorno
- risultati positivi agli screening per HIV, HBV e HCV
- volontari che seguivano una dieta che poteva influenzare la farmacocinetica del farmaco
- forti bevitori di tè o caffè (più di 1 litro al giorno)
- allattamento, test di gravidanza positivo o non eseguito o donne in età fertile senza contraccezione sicura
- volontari sospettati o noti di non seguire le istruzioni degli investigatori clinici
- volontari che non sono stati in grado di comprendere le istruzioni scritte e verbali, in particolare per quanto riguarda i rischi e gli inconvenienti a cui sarebbero stati esposti a seguito della loro partecipazione allo studio
- volontari soggetti a disregolazione ortostatica, svenimento o perdita di coscienza
- partecipazione a una sperimentazione clinica negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio dello studio
- meno di 14 giorni dall'ultima malattia acuta
- meno di 3 mesi dall'ultima donazione di sangue
- qualsiasi farmaco entro 4 settimane prima della prevista prima somministrazione del farmaco in studio che potrebbe aver influenzato le funzioni del tratto gastrointestinale (ad es. lassativi, metoclopramide, loperamide, antiacidi, antagonisti del recettore H2, inibitori della pompa protonica)
- qualsiasi altro farmaco entro due settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ma almeno 10 volte l'emivita del rispettivo farmaco (ad eccezione dei contraccettivi orali)
- assunzione di pompelmo contenente cibo o bevande entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
- reazioni allergiche note ai principi attivi utilizzati o ai componenti del farmaco in studio
- carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Trattamento A
Somministrazione di LOP placebo (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) e MNTX placebo (0 h) .
Valutare il tempo di transito oro-cecale e dell'intero intestino in condizioni di placebo.
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200 ml di succo di mela
Altri nomi:
Capsula placebo di metilnaltrexone (identica a MNTX IR e MNTX ER)
Altri nomi:
3x1 capsule contenenti marcatore radiopaco di 6 forme diverse (in due periodi di studio consecutivi, vengono fornite capsule con forme diverse dei marcatori)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Trattamento B
Somministrazione di LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) e MNTX placebo (0 h ).
Valutare il tempo di transito oro-cecale e dell'intero intestino in condizione di stitichezza indotta da loperamide.
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Capsula placebo di metilnaltrexone (identica a MNTX IR e MNTX ER)
Altri nomi:
3x1 capsule contenenti marcatore radiopaco di 6 forme diverse (in due periodi di studio consecutivi, vengono fornite capsule con forme diverse dei marcatori)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Altri nomi:
20 ml di Lopermid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela preparato prima della somministrazione
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Trattamento c
Somministrazione di LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) e MNTX 12 mg sc.
(0 ore).
Per valutare gli effetti del metilnaltrexone nella prevenzione del ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale e dell'intero intestino e per misurare la farmacocinetica del metilnaltrexone dopo somministrazione sottocutanea.
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3x1 capsule contenenti marcatore radiopaco di 6 forme diverse (in due periodi di studio consecutivi, vengono fornite capsule con forme diverse dei marcatori)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Altri nomi:
20 ml di Lopermid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela preparato prima della somministrazione
Altri nomi:
RELISTOR 12 mg/0,6
ml Injektionslösung (Wyeth)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Trattamento d
Somministrazione di LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) e MNTX IR (0 h ).
Per valutare gli effetti del metilnaltrexone nella prevenzione del ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale e dell'intero intestino e per misurare la farmacocinetica del metilnaltrexone dopo la somministrazione orale della capsula a rilascio immediato.
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3x1 capsule contenenti marcatore radiopaco di 6 forme diverse (in due periodi di studio consecutivi, vengono fornite capsule con forme diverse dei marcatori)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Altri nomi:
20 ml di Lopermid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela preparato prima della somministrazione
Altri nomi:
Metilnaltrexone bromuro capsula IR da 500 mg
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Trattamento e
Somministrazione di LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) e MNTX ER (0 h ).
Valutare gli effetti del metilnaltrexone nella prevenzione del ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale e dell'intero intestino e misurare la farmacocinetica del metilnaltrexone dopo somministrazione orale di capsule a rilascio prolungato.
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3x1 capsule contenenti marcatore radiopaco di 6 forme diverse (in due periodi di studio consecutivi, vengono fornite capsule con forme diverse dei marcatori)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Altri nomi:
20 ml di Lopermid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela preparato prima della somministrazione
Altri nomi:
Metilnaltrexone bromuro capsula da 500 mg ER
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tempo di transito oro-cecale
Lasso di tempo: fino a 24 ore dopo la somministrazione di sulfasalazina
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Il tempo di transito oro-cecale (OCT) è stato definito come la prima comparsa di sulfapiridina nel sangue dopo la somministrazione orale di 500 mg di sulfasalazina compresse a rilascio immediato.
A causa dell'elevata sensibilità del saggio analitico, l'OCT è stato definito come la media dei tempi necessari dopo la somministrazione di sulfasalazina per superare le concentrazioni sieriche (cut-off) di 50 ng/ml (t50) e di 100 ng/ml (t100) .
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fino a 24 ore dopo la somministrazione di sulfasalazina
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Tempo medio di transito dell'intestino intero
Lasso di tempo: fino a 6 giorni dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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Il tempo di transito dell'intestino intero (WGT) è stato valutato contando la comparsa di marcatori radiopachi di diverse forme (capsule di transito del colon) a diverse pinte di tempo nelle feci, che sono state somministrate 24 ore, 12 ore e 1 ora prima della somministrazione del farmaco in studio sul metilnaltrexone.
I marcatori radiopachi nelle feci all'interno dei contenitori di campionamento sono stati visualizzati con un dispositivo a raggi X (Philips Optimus, Philips Healthcare, Amburgo, Germania, CE 257303004) Le immagini sono state memorizzate e valutate utilizzando Agfa PACS Workstation, Impact-Version 5.2 (Agfa-Healthcare, Colonia, Germania).
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fino a 6 giorni dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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clearance renale (CLR)
Lasso di tempo: prelievo di sangue a 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore e prelievo di urina a intervalli di 24 ore per 3 giorni dopo somministrazione di metilnaltrexone
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prelievo di sangue a 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore e prelievo di urina a intervalli di 24 ore per 3 giorni dopo somministrazione di metilnaltrexone
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area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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concentrazione massima (Cmax)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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tempo di massima concentrazione (Tmax)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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emivita terminale (t1/2)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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tempo medio di residenza (MRT)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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gioco totale del corpo (CLtot)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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biodisponibilità relativa (F)
Lasso di tempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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Rapporto AUC della formulazione IR e ER rispetto alla somministrazione sottocutanea
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 ore dopo la somministrazione di metilnaltrexone
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Malattie gastrointestinali
- Malattie intestinali
- Blocco intestinale
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antinfettivi
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Analgesici
- Agenti del sistema sensoriale
- Agenti antinfiammatori, non steroidei
- Analgesici, non narcotici
- Agenti antinfiammatori
- Agenti antireumatici
- Agenti gastrointestinali
- Antagonisti narcotici
- Alcool Deterrenti
- Naltrexone
- Sulfasalazina
- Metilnaltrexone
- Loperamide
- Antidiarroici
Altri numeri di identificazione dello studio
- LOP-MNTX-2009
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