Effecten van 500 mg methylnaltrexon met onmiddellijke afgifte en verlengde afgifte op door loperamide geïnduceerde vertraging van de transittijd van de oro-cecale en gehele darm bij gezonde proefpersonen (LOP-MNTX-2009)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
De toenemende prevalentie van opioïdengebruik en bijgevolg door opioïden geïnduceerde darmdisfunctie heeft geleid tot interesse in het identificeren van effectieve behandelingsopties. Tot nu toe werd de behandeling van door opioïden geïnduceerde constipatie (OIC) gezien als een uitbreiding van constipatie in het algemeen. Traditionele therapieën voor constipatie, zoals vulstoffen, ontlastingverzachters, stimulerende laxeermiddelen en osmotische middelen, worden vaak gebruikt, maar de effecten van dergelijke therapieën zijn niet-specifiek en veroorzaken vaak diarree of krampen en sommige van deze geneesmiddelen veroorzaken ernstige bijwerkingen. Bovendien zijn deze conventionele maatregelen bij sommige patiënten soms onvoldoende, vooral bij patiënten die steeds hogere doses opioïden nodig hebben.
Opioïde-geïnduceerde constipatie wordt voornamelijk gemedieerd door gastro-intestinale μ-opioïde receptoren. Selectieve blokkade van deze perifere receptoren kan constipatie verlichten zonder centraal gemedieerde effecten van opioïde analgesie in gevaar te brengen of ontwenningsverschijnselen te versnellen.
Naloxon is een competitieve antagonist van opioïdreceptoren binnen en buiten het centrale zenuwstelsel en wordt gebruikt als oplossing voor injectie bij de behandeling van een opioïdoverdosis. Bij orale toediening kan het door een lokale werking in de darmen door opioïden veroorzaakte constipatie verminderen.
Een andere manier om centrale acties te voorkomen, is het gebruik van opioïde-antagonisten die de bloed-hersenbarrière niet kunnen doordringen, zoals methylnaltrexon en alvimopan. Hun antagonisme van μ-opioïde receptoren in het maagdarmkanaal lijkt de opioïde-geïnduceerde hypomotiliteit van de darm om te keren.
Aangenomen wordt dat methylnaltrexon na orale toediening de darmmotiliteit beïnvloedt door lokale blokkade van opioïdereceptoren langs het luminale oppervlak van de darm. Omdat methylnaltrexon een absorptievenster lijkt te hebben in de proximale dunne darm, veroorzaakt door een lagere activiteit van P-glycoproteïne in dat gebied (vergelijkbaar met andere quaternaire verbindingen, bijv. trospiumchloride), wordt methylnaltrexon met directe afgifte (niet-omhuld) beter geabsorbeerd vanuit de dunne darm en is daarom mogelijk minder actief dan het maagsapresistente geneesmiddel.
De farmacokinetische en farmacodynamische gegevens over oraal methylnaltrexon zijn tot nu toe echter zeer voorlopig. Bovendien is de darmpassagetijd gemeten met lactulose als een sondeverbinding die een eigen laxerend effect heeft.
Daarom werd de volgende klinische studie gestart om het concept in een gecontroleerde klinische studie bij gezonde proefpersonen te bewijzen of methylnaltrexon de door loperamide geïnduceerde vertraging van de oro-cecale en volledige darmtransittijd antagoneert na orale toediening van capsules met onmiddellijke en verlengde afgifte in vergelijking met onderhuidse toediening.
Loperamide is een opioïde-agonist en werkt in op de µ-receptoren in de myenterische plexus. Het heeft geen invloed op het centrale zenuwstelsel zoals andere opioïden. Loperamide verlengt de transittijd van mond tot blindedarm aanzienlijk, zoals geëvalueerd door de lactulose-waterstof-ademtest. Dit effect kan worden tegengegaan door de gelijktijdige toediening van naloxon.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Duitsland
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- leeftijd: 18 - 45 jaar
- geslacht: mannelijk en vrouwelijk
- etnische afkomst: blank
- minimaal lichaamsgewicht: 62 kg
- body mass index: ≥ 19 kg/m² en ≤ 27 kg/m²
- goede gezondheid, zoals blijkt uit de resultaten van het klinisch onderzoek, het ECG en de laboratoriumcontrole, die door de klinisch onderzoeker werden beoordeeld als niet klinisch relevant afwijkend van de normale toestand
- schriftelijke geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- lever- en nieraandoeningen en/of pathologische bevindingen, die de farmacokinetiek en farmacodynamiek van de onderzoeksmedicatie kunnen verstoren
- gastro-intestinale ziekten en/of pathologische bevindingen, die de farmacokinetiek en farmacodynamiek van de onderzoeksmedicatie kunnen verstoren
- drugs- of alcoholverslaving
- positieve drugs- of alcoholscreening
- rokers van 10 of meer sigaretten per dag
- positieve resultaten bij HIV-, HBV- en HCV-screeningen
- vrijwilligers die een dieet volgden dat de farmacokinetiek van het geneesmiddel zou kunnen beïnvloeden
- zware thee- of koffiedrinkers (meer dan 1 L per dag)
- borstvoeding, zwangerschapstest positief of niet uitgevoerd of vrouwen in de vruchtbare leeftijd zonder veilige anticonceptie
- vrijwilligers waarvan wordt vermoed of bekend is dat ze de instructies van de klinische onderzoekers niet opvolgen
- vrijwilligers die de schriftelijke en mondelinge instructies niet konden begrijpen, in het bijzonder met betrekking tot de risico's en ongemakken waaraan ze zouden zijn blootgesteld als gevolg van hun deelname aan het onderzoek
- vrijwilligers die vatbaar zijn voor orthostatische ontregeling, flauwvallen of black-outs
- deelname aan een klinische proef gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de start van de studie
- minder dan 14 dagen na de laatste acute ziekte
- minder dan 3 maanden na de laatste bloeddonatie
- elke medicatie binnen 4 weken voorafgaand aan de beoogde eerste toediening van de studiemedicatie die de functies van het maagdarmkanaal zou kunnen hebben beïnvloed (bijv. laxeermiddelen, metoclopramide, loperamide, antacida, H2-receptorantagonisten, protonpompremmers)
- elk ander medicijn binnen twee weken voorafgaand aan de eerste toediening van het studiemedicatie, maar ten minste 10 keer de halfwaardetijd van het respectieve medicijn (behalve orale anticonceptiva)
- inname van grapefruit met voedsel of drank binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksmedicatie
- bekende allergische reacties op de gebruikte actieve ingrediënten of op bestanddelen van de onderzoeksmedicatie
- tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Behandeling A
Toediening van LOP placebo (-24 uur, -12 uur, -1 uur, 12 uur), Colon Transit (-24 uur, -12 uur, -1 uur), SSP (+ 2 uur) en MNTX placebo (0 uur) .
Om de oro-cecale en gehele darmtransittijd te beoordelen onder placeboconditie.
|
200 ml appelsap
Andere namen:
Methylnaltrexon-placebocapsule (identiek aan MNTX IR en MNTX ER)
Andere namen:
3x1 capsules met radio-opake marker van 6 verschillende vormen (in twee opeenvolgende studieperiodes worden capsules met verschillende vormen van de markers gegeven)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Behandeling B
Toediening van LOP 4 mg (-24 uur, -12 uur, -1 uur, 12 uur), Colon Transit (-24 uur, -12 uur, -1 uur), SSP (+ 2 uur) en MNTX placebo (0 uur ).
Om de oro-cecale en gehele darmpassagetijd te beoordelen onder door loperamide veroorzaakte obstipatie.
|
Methylnaltrexon-placebocapsule (identiek aan MNTX IR en MNTX ER)
Andere namen:
3x1 capsules met radio-opake marker van 6 verschillende vormen (in twee opeenvolgende studieperiodes worden capsules met verschillende vormen van de markers gegeven)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Andere namen:
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml appelsap bereid voor toediening
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Behandeling C
Toediening van LOP 4 mg (-24 uur, -12 uur, -1 uur, 12 uur), Colon Transit (-24 uur, -12 uur, -1 uur), SSP (+ 2 uur) en MNTX 12 mg sc.
(0 uur).
Om de effecten van methylnaltrexon te beoordelen bij het voorkomen van door loperamide geïnduceerde vertraging van de oro-cecale en gehele darmpassagetijd en om de farmacokinetiek van methylnaltrexon na subcutane toediening te meten.
|
3x1 capsules met radio-opake marker van 6 verschillende vormen (in twee opeenvolgende studieperiodes worden capsules met verschillende vormen van de markers gegeven)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Andere namen:
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml appelsap bereid voor toediening
Andere namen:
RELISTOR 12 mg/0,6
ml injectievloeistof (Wyeth)
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Behandeling D
Toediening van LOP 4 mg (-24 uur, -12 uur, -1 uur, 12 uur), Colon Transit (-24 uur, -12 uur, -1 uur), SSP (+ 2 uur) en MNTX IR (0 uur ).
Beoordelen van de effecten van methylnaltrexon bij het voorkomen van door loperamide geïnduceerde vertraging van de oro-cecale en gehele darmtransittijd en het meten van de farmacokinetiek van methylnaltrexon na orale toediening van een capsule met onmiddellijke afgifte.
|
3x1 capsules met radio-opake marker van 6 verschillende vormen (in twee opeenvolgende studieperiodes worden capsules met verschillende vormen van de markers gegeven)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Andere namen:
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml appelsap bereid voor toediening
Andere namen:
Methylnaltrexonbromide 500 mg IR-capsule
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Behandeling E
Toediening van LOP 4 mg (-24 uur, -12 uur, -1 uur, 12 uur), Colon Transit (-24 uur, -12 uur, -1 uur), SSP (+ 2 uur) en MNTX ER (0 uur ).
Om de effecten van methylnaltrexon te beoordelen bij het voorkomen van door loperamide geïnduceerde vertraging van de oro-cecale en gehele darmtransittijd en om de farmacokinetiek van methylnaltrexon te meten na orale toediening van een capsule met verlengde afgifte.
|
3x1 capsules met radio-opake marker van 6 verschillende vormen (in twee opeenvolgende studieperiodes worden capsules met verschillende vormen van de markers gegeven)
500 mg Azulfidine® (Pharmacia)
Andere namen:
20 ml Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml appelsap bereid voor toediening
Andere namen:
Methylnaltrexonbromide 500 mg ER-capsule
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Oro-cecale transittijd
Tijdsspanne: tot 24 uur na toediening van sulfasalazine
|
Oro-cecale transittijd (OCT) werd gedefinieerd als de eerste verschijning van sulfapyridine in het bloed na orale toediening van 500 mg sulfasalazine-tabletten met onmiddellijke afgifte.
Vanwege de hoge gevoeligheid van de analytische assay werd de OCT gedefinieerd als het gemiddelde van de tijd die nodig is na toediening van sulfasalazine om de serumconcentraties (cut-off) van 50 ng/ml (t50) en van 100 ng/ml (t100) te overschrijden. .
|
tot 24 uur na toediening van sulfasalazine
|
|
Gemiddelde transittijd van de hele darm
Tijdsspanne: tot 6 dagen na toediening van methylnaltrexon
|
De transittijd van de hele darm (WGT) werd beoordeeld door het verschijnen van radio-opake markers van verschillende vormen (colon-transitcapsules) te tellen tot verschillende tijdspinten in de ontlasting, die 24 uur, 12 uur en 1 uur vóór toediening van het geneesmiddel werden toegediend. methylnaltrexon studiemedicatie.
De radio-opake markeringen in de ontlasting in de bemonsteringscontainers werden gevisualiseerd met een röntgenapparaat (Philips Optimus, Philips Healthcare, Hamburg, Duitsland, CE 257303004). De beelden werden opgeslagen en geëvalueerd met behulp van het Agfa PACS Workstation, Impact-versie 5.2 (Agfa-Healthcare, Keulen, Duitsland).
|
tot 6 dagen na toediening van methylnaltrexon
|
|
renale klaringen (CLR)
Tijdsspanne: bloedafname op 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur en urineafname met een interval van 24 uur gedurende 3 dagen daarna toediening van methylnaltrexon
|
bloedafname op 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur en urineafname met een interval van 24 uur gedurende 3 dagen daarna toediening van methylnaltrexon
|
|
|
gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
maximale concentratie (Cmax)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
tijd van maximale concentratie (Tmax)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
terminale halfwaardetijd (t1/2)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
gemiddelde verblijftijd (MRT)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
distributievolume bij steady-state (Vss)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
totale lichaamsvrijheid (CLtot)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
|
|
relatieve biologische beschikbaarheid (F)
Tijdsspanne: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
Verhouding AUC van IR- en ER-formulering ten opzichte van subcutane toediening
|
0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 uur na toediening van methylnaltrexon
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Gastro-intestinale aandoeningen
- Darmziekten
- Darmobstructie
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Anti-infectieuze middelen
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Ontstekingsremmers, niet-steroïde
- Pijnstillers, niet-narcotisch
- Ontstekingsremmende middelen
- Antireumatische middelen
- Gastro-intestinale middelen
- Narcotische antagonisten
- Alcoholafweermiddelen
- Naltrexon
- Sulfasalazine
- Methylnaltrexon
- Loperamide
- Tegen diarree
Andere studie-ID-nummers
- LOP-MNTX-2009
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .