Efectos de 500 mg de metilnaltrexona de liberación inmediata y de liberación prolongada sobre el retraso inducido por loperamida del tiempo de tránsito orocecal y del intestino entero en sujetos sanos (LOP-MNTX-2009)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La creciente prevalencia del uso de opioides y, en consecuencia, la disfunción intestinal inducida por opioides ha despertado el interés por identificar opciones de tratamiento eficaces. Hasta ahora, el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (EIO) se ha considerado como una extensión del estreñimiento en general. Las terapias tradicionales para el estreñimiento, como agentes de carga, ablandadores de heces, laxantes estimulantes y agentes osmóticos, se utilizan comúnmente, pero los efectos de tales terapias son inespecíficos y a menudo generan diarrea o calambres y algunos de estos medicamentos causan efectos secundarios graves. Además, estas medidas convencionales a veces son insuficientes en algunos pacientes, especialmente en aquellos que requieren dosis crecientes de opioides.
El estreñimiento inducido por opioides está mediado predominantemente por los receptores opioides μ gastrointestinales. El bloqueo selectivo de estos receptores periféricos podría aliviar el estreñimiento sin comprometer los efectos centrales de la analgesia opioide o precipitar la abstinencia.
La naloxona es un antagonista competitivo de los receptores opioides dentro y fuera del sistema nervioso central que se utiliza como solución inyectable en el tratamiento de la sobredosis de opioides. Cuando se administra por vía oral, puede reducir el estreñimiento inducido por opioides debido a una acción local en el intestino.
Otra forma de prevenir las acciones centrales es el uso de antagonistas opioides que no pueden penetrar la barrera hematoencefálica, como la metilnaltrexona y el alvimopan. Su antagonismo de los receptores opioides μ en el tracto gastrointestinal parece revertir la hipomotilidad intestinal inducida por opioides.
Se supone que la metilnaltrexona después de la administración oral influye en la motilidad intestinal mediante el bloqueo local de los receptores opioides a lo largo de la superficie luminal del intestino. Debido a que la metilnaltrexona parece tener una ventana de absorción en el intestino delgado proximal debido a la menor actividad de la glicoproteína P en esa región (similar a otros compuestos cuaternarios, p. cloruro de trospio), la metilnaltrexona de liberación inmediata (sin recubrimiento) se absorbe mejor en el intestino delgado y, por lo tanto, podría ser menos activa que el fármaco con recubrimiento entérico.
Sin embargo, los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre la metilnaltrexona oral son muy preliminares hasta el momento. Además, se ha medido el tiempo de tránsito intestinal utilizando la lactulosa como compuesto sonda que posee un efecto laxante propio.
Por lo tanto, se inició el siguiente estudio clínico para probar el concepto en un ensayo clínico controlado en sujetos sanos, si la metilnaltrexona antagoniza el retraso inducido por la loperamida del tiempo de tránsito oro-cecal y del intestino entero después de la administración oral de cápsulas de liberación inmediata y prolongada en comparación con administración subcutánea.
La loperamida es un agonista opioide y actúa sobre los receptores µ en el plexo mientérico. No afecta el sistema nervioso central como otros opioides. La loperamida prolonga significativamente el tiempo de tránsito de la boca al ciego según lo evaluado por la prueba de aliento con hidrógeno de lactulosa. Este efecto puede ser antagonizado por la administración concomitante de naloxona.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Mecklenburg-Vorpommern
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Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Alemania
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- edad: 18 - 45 años
- sexo: masculino y femenino
- origen étnico: caucásico
- peso corporal mínimo: 62 kg
- índice de masa corporal: ≥ 19 kg/m² y ≤ 27 kg/m²
- buena salud como lo demuestran los resultados del examen clínico, el ECG y el control de laboratorio, que el investigador clínico consideró que no diferían de manera clínicamente relevante del estado normal
- Consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- enfermedades hepáticas y renales y/o hallazgos patológicos, que podrían interferir con la farmacocinética y la farmacodinámica del medicamento del estudio
- enfermedades gastrointestinales y/o hallazgos patológicos, que podrían interferir con la farmacocinética y la farmacodinámica del medicamento del estudio
- dependencia de drogas o alcohol
- examen positivo de drogas o alcohol
- fumadores de 10 o más cigarrillos por día
- resultados positivos en las pruebas de detección de VIH, VHB y VHC
- voluntarios que seguían una dieta que podría afectar la farmacocinética del fármaco
- grandes bebedores de té o café (más de 1 L por día)
- lactancia, prueba de embarazo positiva o no realizada o mujeres en edad fértil sin métodos anticonceptivos seguros
- voluntarios sospechosos o conocidos de no seguir las instrucciones de los investigadores clínicos
- voluntarios que no pudieron comprender las instrucciones escritas y verbales, en particular en relación con los riesgos e inconvenientes a los que habrían estado expuestos como resultado de su participación en el estudio
- voluntarios propensos a desregulación ortostática, desmayos o apagones
- participación en un ensayo clínico durante los últimos 3 meses antes del inicio del estudio
- menos de 14 días después de la última enfermedad aguda
- menos de 3 meses después de la última donación de sangre
- cualquier medicamento dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración prevista del medicamento del estudio que podría haber influido en las funciones del tracto gastrointestinal (p. laxantes, metoclopramida, loperamida, antiácidos, antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones)
- cualquier otro medicamento dentro de las dos semanas anteriores a la primera administración del medicamento del estudio, pero al menos 10 veces la vida media del medicamento respectivo (excepto los anticonceptivos orales)
- ingesta de alimentos o bebidas que contienen toronja dentro de los 14 días anteriores a la administración del medicamento del estudio
- reacciones alérgicas conocidas a los ingredientes activos utilizados o a los componentes del medicamento del estudio
- deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Tratamiento A
Administración de LOP placebo (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) y MNTX placebo (0 h) .
Evaluar el tiempo de tránsito oro-cecal y del intestino entero en condiciones de placebo.
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200 ml de jugo de manzana
Otros nombres:
Cápsula de placebo de metilnaltrexona (idéntica a MNTX IR y MNTX ER)
Otros nombres:
Cápsulas 3x1 que contienen marcador radiopaco de 6 formas diferentes (en dos periodos de estudio consecutivos se dan cápsulas con diferentes formas de los marcadores)
500 mg de Azulfidina® (Pharmacia)
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Tratamiento B
Administración de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) y MNTX placebo (0 h ).
Evaluar el tiempo de tránsito oro-cecal e intestinal completo en condiciones de estreñimiento inducido por loperamida.
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Cápsula de placebo de metilnaltrexona (idéntica a MNTX IR y MNTX ER)
Otros nombres:
Cápsulas 3x1 que contienen marcador radiopaco de 6 formas diferentes (en dos periodos de estudio consecutivos se dan cápsulas con diferentes formas de los marcadores)
500 mg de Azulfidina® (Pharmacia)
Otros nombres:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) en 180 ml de jugo de manzana preparado antes de la administración
Otros nombres:
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Comparador activo: Tratamiento C
Administración de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) y MNTX 12 mg sc.
(0 horas).
Evaluar los efectos de la metilnaltrexona en la prevención del retraso inducido por la loperamida del tiempo de tránsito orocecal y del intestino entero y medir la farmacocinética de la metilnaltrexona después de la administración subcutánea.
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Cápsulas 3x1 que contienen marcador radiopaco de 6 formas diferentes (en dos periodos de estudio consecutivos se dan cápsulas con diferentes formas de los marcadores)
500 mg de Azulfidina® (Pharmacia)
Otros nombres:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) en 180 ml de jugo de manzana preparado antes de la administración
Otros nombres:
RELISTOR 12 mg/0,6
ml Injektionslösung (Wyeth)
Otros nombres:
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Comparador activo: Tratamiento D
Administración de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) y MNTX IR (0 h ).
Evaluar los efectos de la metilnaltrexona en la prevención del retraso inducido por la loperamida del tiempo de tránsito orocecal y del intestino entero y medir la farmacocinética de la metilnaltrexona después de la administración oral de una cápsula de liberación inmediata.
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Cápsulas 3x1 que contienen marcador radiopaco de 6 formas diferentes (en dos periodos de estudio consecutivos se dan cápsulas con diferentes formas de los marcadores)
500 mg de Azulfidina® (Pharmacia)
Otros nombres:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) en 180 ml de jugo de manzana preparado antes de la administración
Otros nombres:
Bromuro de metilnaltrexona 500 mg cápsula IR
Otros nombres:
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Comparador activo: Tratamiento E
Administración de LOP 4 mg (-24 h, -12 h, -1 h, 12 h), Colon Transit (-24 h, -12 h, -1 h), SSP (+ 2 h) y MNTX ER (0 h ).
Evaluar los efectos de la metilnaltrexona en la prevención del retraso inducido por la loperamida del tiempo de tránsito orocecal y del intestino entero y medir la farmacocinética de la metilnaltrexona después de la administración oral de una cápsula de liberación prolongada.
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Cápsulas 3x1 que contienen marcador radiopaco de 6 formas diferentes (en dos periodos de estudio consecutivos se dan cápsulas con diferentes formas de los marcadores)
500 mg de Azulfidina® (Pharmacia)
Otros nombres:
20 ml de Loperamid-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) en 180 ml de jugo de manzana preparado antes de la administración
Otros nombres:
Bromuro de metilnaltrexona, cápsula ER de 500 mg
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tiempo de tránsito oro-cecal
Periodo de tiempo: hasta 24 h después de la administración de sulfasalazina
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El tiempo de tránsito oro-cecal (OCT) se definió como la primera aparición de sulfapiridina en la sangre después de la administración oral de 500 mg de sulfasalazina en tabletas de liberación inmediata.
Debido a la alta sensibilidad del ensayo analítico, la OCT se definió como el promedio de los tiempos necesarios después de la administración de sulfasalazina para superar las concentraciones séricas (punto de corte) de 50 ng/ml (t50) y de 100 ng/ml (t100) .
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hasta 24 h después de la administración de sulfasalazina
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Tiempo de tránsito medio del intestino entero
Periodo de tiempo: hasta 6 días después de la administración de metilnaltrexona
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El tiempo de tránsito de todo el intestino (WGT) se evaluó contando la aparición de marcadores radiopacos de diferentes formas (cápsulas de tránsito de colon) a diferentes pintas de tiempo en las heces, que se administraron 24 h, 12 h y 1 h antes de la administración del medicamento del estudio de metilnaltrexona.
Los marcadores radiopacos en las heces dentro de los recipientes de muestreo se visualizaron con un dispositivo de rayos X (Philips Optimus, Philips Healthcare, Hamburgo, Alemania, CE 257303004) Las imágenes se almacenaron y evaluaron utilizando Agfa PACS Workstation, Impact-Version 5.2 (Agfa-Healthcare, Colonia, Alemania).
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hasta 6 días después de la administración de metilnaltrexona
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aclaramientos renales (CLR)
Periodo de tiempo: muestreo de sangre a las 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h y muestreo de orina en intervalos de 24 horas durante 3 días después administración de metilnaltrexona
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muestreo de sangre a las 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h y muestreo de orina en intervalos de 24 horas durante 3 días después administración de metilnaltrexona
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área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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concentración máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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tiempo de máxima concentración (Tmax)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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vida media terminal (t1/2)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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tiempo medio de residencia (TRM)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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volumen de distribución en estado estacionario (Vss)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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aclaramiento corporal total (CLtot)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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biodisponibilidad relativa (F)
Periodo de tiempo: 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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Proporción AUC de la formulación IR y ER sobre la administración subcutánea
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0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 16, 24 h tras la administración de metilnaltrexona
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades intestinales
- Obstrucción intestinal
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Analgésicos
- Agentes del sistema sensorial
- Agentes antiinflamatorios no esteroideos
- Analgésicos no narcóticos
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Agentes Gastrointestinales
- Antagonistas de narcóticos
- Disuasivos de alcohol
- Naltrexona
- Sulfasalazina
- Metilnaltrexona
- Loperamida
- Antidiarreicos
Otros números de identificación del estudio
- LOP-MNTX-2009
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