Effekter av 500 mg metylnaltrexon med umiddelbar frigjøring og forlenget frigjøring på loperamid-indusert forsinkelse av transittiden for oro-cecal og hele tarmen hos friske personer (LOP-MNTX-2009)

Den økende forekomsten av opioidbruk og følgelig opioid-indusert tarmdysfunksjon har skapt interesse for å identifisere effektive behandlingsalternativer. Til nå har behandlingen av opioid-indusert forstoppelse (OIC) blitt sett på som en forlengelse av forstoppelse generelt. Tradisjonelle terapier for forstoppelse som bulkmidler, avføringsmyknere, stimulerende avføringsmidler og osmotiske midler brukes ofte, men effekten av slike terapier er uspesifikke og genererer ofte diaré eller kramper, og noen av disse stoffene forårsaker alvorlige bivirkninger. Videre er disse konvensjonelle tiltakene noen ganger utilstrekkelige hos noen pasienter, spesielt de som krever økende doser av opioider.

Opioidindusert obstipasjon er hovedsakelig mediert av gastrointestinale μ-opioidreseptorer. Selektiv blokkering av disse perifere reseptorene kan lindre forstoppelse uten å kompromittere sentralt medierte effekter av opioidanalgesi eller utløse abstinens.

Naloxon er en konkurrerende antagonist av opioidreseptorer i og utenfor sentralnervesystemet som brukes som en injeksjonsvæske ved behandling av opioidoverdose. Når det administreres oralt, kan det redusere opioid-indusert forstoppelse på grunn av en lokal virkning i tarmen.

En annen måte å forhindre sentrale handlinger på er bruk av opioidantagonister som ikke kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren som metylnaltrekson og alvimopan. Deres antagonisme av μ-opioidreseptorer i mage-tarmkanalen ser ut til å reversere opioidindusert tarmhypomotilitet.

Det antas at metylnaltrekson etter oral administrering påvirker tarmmotiliteten ved lokal blokkering av opioidreseptorer langs den luminale overflaten av tarmen. Fordi metylnaltrekson ser ut til å ha et absorpsjonsvindu i den proksimale tynntarmen forårsaket av lavere aktivitet av P-glykoprotein i den regionen (ligner på andre kvaternære forbindelser, f.eks. trospiumklorid), metylnaltrekson med umiddelbar frigjøring (ubelagt) absorberes bedre fra tynntarmen og kan derfor være mindre aktiv enn det enterisk belagte legemidlet.

Imidlertid er de farmakokinetiske og farmakodynamiske dataene for oral metylnaltrekson svært foreløpige så langt. Videre er tarmpassasjetiden målt ved bruk av laktulose som en probeforbindelse som har en egen lakserende effekt.

Følgende kliniske studie ble derfor igangsatt for å bevise konseptet i en kontrollert klinisk studie med friske forsøkspersoner, om metylnaltrekson motvirker den loperamidinduserte forsinkelsen av oro-cecal og hele tarmpassasjetiden etter oral administrering av kapsler med umiddelbar og forlenget frigivelse sammenlignet med subkutan administrering.

Loperamid er en opioidagonist og virker på µ-reseptorene i myenteric plexus. Det påvirker ikke sentralnervesystemet som andre opioider. Loperamid forlenger gjennomføringstiden fra munn til blindtarm betydelig som evaluert ved laktulosehydrogen-pustetesten. Denne effekten kan motvirkes av samtidig administrering av nalokson.