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Mithramycine pour le poumon, l'œsophage et d'autres cancers de la poitrine

10 décembre 2019 mis à jour par: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Évaluation de phase II de la mithramycine, un inhibiteur de la signalisation des cellules souches cancéreuses, chez les patients atteints de tumeurs malignes impliquant les poumons, l'œsophage, la plèvre ou le médiastin

Fond:

- La mithramycine est un médicament qui a été testé pour la première fois en tant que traitement contre le cancer dans les années 1960. Il a agi contre certaines formes de cancer, mais n'a jamais été accepté comme traitement. La recherche suggère qu'il pourrait être utile contre certains cancers de la poitrine, tels que le cancer du poumon et de l'œsophage ou le mésothéliome. Les chercheurs veulent voir si la mithramycine peut être utilisée pour traiter ces types de cancer.

Objectifs:

- Pour voir si la mithramycine est sûre et efficace contre différents cancers de la poitrine.

Admissibilité:

- Personnes âgées d'au moins 18 ans atteintes d'un cancer du poumon, de l'œsophage, de la plèvre ou du médiastin.

Concevoir:

  • Les participants seront sélectionnés avec un examen physique et des antécédents médicaux. Des échantillons de sang et d'urine seront prélevés. Des études d'imagerie et des échantillons de tissus tumoraux seront utilisés pour surveiller le cancer avant le traitement.
  • Les participants recevront de la mithramycine tous les jours pendant 7 jours, suivis de 7 jours sans traitement. Chaque cycle de traitement de 14 jours est appelé un cycle.
  • Le traitement sera surveillé par des tests sanguins fréquents et des études d'imagerie.
  • Les participants continueront à prendre le médicament tant que les effets secondaires ne seront pas graves et que la tumeur répondra au traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Fond:

De plus en plus de preuves indiquent que l'activation de l'expression génique des cellules souches est un mécanisme courant par lequel les cancérogènes environnementaux interviennent dans l'initiation et la progression des tumeurs malignes thoraciques. Des mécanismes similaires semblent contribuer aux tumeurs malignes extra-thoraciques qui métastasent dans la poitrine. L'utilisation d'agents pharmacologiques, qui ciblent les réseaux de régulation des gènes médiant la souche, peut constituer de nouvelles stratégies pour le traitement de ces néoplasmes. Des études récentes réalisées au Laboratoire d'épigénétique thoracique, Direction de la chirurgie thoracique et oncologique (TOSB)/Institut national du cancer (NCI), démontrent que dans des conditions d'exposition potentiellement réalisables en milieu clinique, la mithramycine diminue l'expression des gènes des cellules souches et inhibe nettement la croissance des poumons et de l'œsophage. cellules cancéreuses et de mésothéliome pleural malin (MPM) in vitro et in vivo. Ces découvertes s'ajoutent à d'autres études précliniques récentes démontrant l'activité antitumorale impressionnante de la mithramycine dans les tumeurs malignes épithéliales et les sarcomes qui métastasent fréquemment au thorax.

Objectif principal:

- Évaluer les taux de réponse clinique de la mithramycine administrée sous forme de perfusions intraveineuses de 6 heures chez les patients atteints de tumeurs malignes touchant les poumons, l'œsophage, la plèvre ou le médiastin.

Admissibilité:

  • Les patients atteints de carcinomes pulmonaires et œsophagiens primitifs inopérables, histologiquement confirmés, de néoplasmes thymiques, de tumeurs germinales, de mésothéliomes pleuraux malins ou de sarcomes de la paroi thoracique, ainsi que les patients atteints de cancers gastriques, colorectaux ou rénaux et de sarcomes métastatiques au thorax sont éligibles.
  • Patients présentant des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de la lignée germinale dans le membre 4 de la sous-famille B de la cassette de liaison à l'adénosine 5-triphosphate (ABCB4), le membre 11 de la sous-famille B de la cassette de liaison à l'adénosine 5-triphosphate (ABCB11), la protéine de liaison à la rétine (RALBP) ou le cytochrome P851 (CYP851 ) qui sont associés à la résistance à l'hépatotoxicité induite par la mithramycine.
  • Les patients doivent avoir reçu ou refusé un traitement standard de première ligne pour leurs tumeurs malignes.
  • Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus et avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2, sans signe de maladie myocardique instable ou décompensée. Les patients doivent avoir une réserve pulmonaire adéquate attestée par un volume expiratoire maximal (FEV1) et une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) égales ou supérieures à 30 % prévus ; saturation en oxygène supérieure ou égale à 92% sur l'air ambiant. Des gaz sanguins artériels (ABG) seront prélevés si cela est cliniquement indiqué.
  • Les patients doivent avoir une numération plaquettaire supérieure à 100 000, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) égal ou supérieur à 1 500 sans transfusion ni support de cytokines, un temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partiel (PTT) normal et une fonction hépatique adéquate, comme en témoigne par une bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) inférieure ou égale à 3 x LSN. Créatinine sérique inférieure à 3 ou égale à 1,6 mg/ml, ou clairance de la créatinine supérieure à 70 ml/min/1,73m^2.

Concevoir:

  • Simon Optimal Two Stage Design for Phase II Clinical Trials ciblant un taux de réponse objectif (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST)) de 30 %.
  • Les patients seront stratifiés en fonction de la localisation de la maladie primaire (thoracique vs extra-thoracique).
  • Les patients recevront des perfusions de 6 heures de mithramycine à raison de 30 à 50 mcg/kg tous les jours pendant 7 jours, tous les 21 jours (1 cycle). Trois cycles constitueront un cours de thérapie. Les patients tolérant des perfusions de 30 mcg/kg au cours du premier cycle recevront les cycles suivants de mithramycine à une dose de 50 mcg/kg en utilisant le même schéma de perfusion.
  • Après chaque traitement, les patients subiront des études de restadification. Les patients présentant une réponse objective au traitement ou une maladie stable selon les critères RECIST se verront proposer un traitement supplémentaire.
  • Les patients présentant une progression de la maladie seront retirés de l'étude.
  • Des biopsies des lésions index seront obtenues au départ et au jour 8 du deuxième cycle de traitement pour l'analyse des paramètres moléculaires.
  • La pharmacocinétique sera évaluée au cours des cycles 1 et 2 du premier cycle de traitement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

16

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Diagnostic : les patients atteints de carcinomes primitifs du poumon et de l'œsophage inopérables, histologiquement confirmés, de néoplasmes thymiques, de tumeurs germinales, de mésothéliomes pleuraux malins ou de sarcomes de la paroi thoracique, ainsi que les patients atteints de cancers gastriques, colorectaux ou rénaux et de sarcomes métastatiques au thorax sont éligibles
  • Confirmation histologique de la maladie au Laboratoire de pathologie, Centre de recherche sur le cancer (CCR), National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH).
  • Maladie pouvant faire l'objet d'une biopsie par approche percutanée ou d'autres procédures peu invasives telles que la thoracoscopie, la bronchoscopie, la laparoscopie ou l'endoscopie gastro-intestinale (GI)
  • Âge >18
  • Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
  • Les patients doivent avoir reçu ou refusé une chimiothérapie standard de première ligne pour leurs tumeurs malignes inopérables.
  • Les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie pour leur malignité pendant au moins 30 jours avant le traitement. Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie localisée sur des lésions non ciblées à condition que la radiothérapie soit terminée 14 jours avant le début du traitement et que le patient se soit remis de toute toxicité. Au moins 3 demi-vies doivent s'être écoulées depuis le traitement par anticorps monoclonaux. Au moins six semaines doivent s'être écoulées entre le traitement par la mitomycine C ou la nitrosourée.

  • Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    a) Paramètres hématologiques et de coagulation :

    je. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm^3

ii. Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mm^3 (transfusion indépendante)

iii. Hémoglobine supérieure ou égale à 8 g/dL (transfusions par numération globulaire rouge périphérique (PRBC) autorisées)

iv. Temps de prothrombine (TP)/Temps partiel de thromboplastine (PTT) dans les limites normales (le patient peut être éligible pour un essai si l'anomalie est jugée cliniquement insignifiante et autorisée pour le protocole de traitement par le service de consultation en hématologie)

b) Fonction hépatique

je. Bilirubine (totale) < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

ii. Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) inférieure ou égale à 3,0 fois la LSN

iii. Albumine > 2 g/dL

c) Fonction rénale

je. Créatinine dans les limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.

ii. Calcium, magnésium et phosphore ionisés normaux (peut être sur supplémentation orale)

  • Fonction cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FE) > 40 % par échocardiogramme, balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou résonance magnétique cardiaque (RM).
  • Capacité du sujet à comprendre et être disposé à signer un consentement éclairé.
  • Les patients féminins et masculins (et le cas échéant leurs partenaires) doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances (y compris l'abstinence) pendant et pendant deux mois après le traitement, s'ils sont en âge de procréer lors d'un contact sexuel avec une femme en âge de procréer.
  • Les patients doivent être disposés à subir 2 biopsies tumorales

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Patients avec le membre 4 de la sous-famille B de la cassette de liaison à l'adénosine 5-triphosphate (ABCB4), le membre 11 de la sous-famille B de la cassette de liaison à l'adénosine 5-triphosphate (ABCB11), la protéine de liaison à la rétine (RALBP) ou les génotypes du cytochrome P851 (CYP851) associés à une hépatotoxicité médiée par la mithramycine .
  • Maladie systémique cliniquement significative (par ex. infections actives graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important), qui, de l'avis de l'investigateur principal (IP), compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique ou augmenterait considérablement le risque de complications
  • Patients avec métastases cérébrales
  • Les patients présentant l'une des anomalies de la fonction pulmonaire suivantes seront exclus : volume expiratoire maximal (VEMS), < 30 % prévu ; capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO), < 30 % prévu (post-bronchodilatateur) ; Saturation en oxygène supérieure à 92 % sur l'air ambiant. Des gaz sanguins artériels seront prélevés si cela est cliniquement indiqué.
  • Patients présentant des signes de saignement actif, d'hémorragie intratumorale ou d'antécédents de diathèses hémorragiques, sauf survenant spécifiquement comme un incident isolé au cours d'une thrombocytopénie induite par une chimiothérapie réversible
  • Patients sous anticoagulation thérapeutique. Remarque : anticoagulation prophylactique (c.-à-d. l'héparine intraluminale) pour les dispositifs d'accès veineux ou artériel est autorisé

  • Patients qui reçoivent ou nécessitent simultanément l'un des agents suivants, ce qui peut augmenter le risque de toxicités liées à la mithramycine, telles qu'une hémorragie :

    • Agents thrombolytiques
    • Produits contenant de l'aspirine ou du salicylate, qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie
    • Dextran
    • dipyridamole
    • Sulfinpyrazone
    • Acide valproïque
    • Clopidogrel
  • Femmes allaitantes ou enceintes (en raison du risque pour le fœtus ou le nouveau-né et du manque de tests d'excrétion dans le lait maternel)
  • Patients ayant des antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de virus de l'hépatite B (VHB) ou de virus de l'hépatite C (VHC) en raison d'un risque potentiellement accru de toxicité de la mithramycine dans cette population
  • Hypersensibilité à la mithramycine
  • Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/mithramycine
Mithramycine intraveineuse (IV) en monothérapie
Médicament: Mithramycine
30 mcg/kg par voie intraveineuse (IV) pendant 6 heures une fois par jour pendant 7 jours, à répéter tous les 21 jours (un cycle) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable
Autres noms:
  • Mithracine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une réponse objective (réponse complète + réponse partielle)
Délai: Toutes les 8 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, sur une moyenne de 4 mois.
La réponse objective a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie progressive (PD) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres de la lésion cible, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression). La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour la PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres pendant l'étude.
Toutes les 8 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, sur une moyenne de 4 mois.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, env. 9 mois et 6 jours DL1 30 mcg/kg groupe thoracique, 2 mois et 16 jours DL1 30 mcg/kg groupe extra-thoracique, 5 mois et 26 jours DL-1 25 mcg/kg groupe thoracique et 20 jours DL-1 25 mcg/kg groupe extra-thoracique
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, env. 9 mois et 6 jours DL1 30 mcg/kg groupe thoracique, 2 mois et 16 jours DL1 30 mcg/kg groupe extra-thoracique, 5 mois et 26 jours DL-1 25 mcg/kg groupe thoracique et 20 jours DL-1 25 mcg/kg groupe extra-thoracique

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

6 septembre 2012

Achèvement primaire (Réel)

20 août 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

27 septembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 juin 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 juin 2012

Première publication (Estimation)

20 juin 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

30 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 décembre 2019

Dernière vérification

1 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 120151
  • 12-C-0151

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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