Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Mithramycine voor long-, slokdarm- en andere borstkankers

10 december 2019 bijgewerkt door: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fase II-evaluatie van mithramycine, een remmer van kankerstamcelsignalering, bij patiënten met maligniteiten waarbij longen, slokdarm, borstvlies of mediastinum betrokken zijn

Achtergrond:

- Mithramycine is een medicijn dat in de jaren zestig voor het eerst werd getest als kankertherapie. Het werkte tegen sommige vormen van kanker, maar werd nooit geaccepteerd als behandeling. Onderzoek suggereert dat het nuttig kan zijn tegen sommige vormen van kanker van de borst, zoals long- en slokdarmkanker of mesothelioom. Onderzoekers willen zien of mithramycine kan worden gebruikt om deze soorten kanker te behandelen.

Doelstellingen:

- Om te zien of mithramycine veilig en effectief is tegen verschillende soorten borstkanker.

Geschiktheid:

- Personen van ten minste 18 jaar die long-, slokdarm-, pleura- of mediastinumkanker hebben.

Ontwerp:

  • Deelnemers worden gescreend met een lichamelijk onderzoek en medische geschiedenis. Er worden bloed- en urinemonsters afgenomen. Beeldvormingsstudies en tumorweefselmonsters zullen worden gebruikt om de kanker vóór de behandeling te controleren.
  • Deelnemers krijgen mithramycine elke dag gedurende 7 dagen, gevolgd door 7 dagen zonder behandeling. Elke behandelingsronde van 14 dagen wordt een cyclus genoemd.
  • De behandeling zal worden gecontroleerd met frequente bloedtesten en beeldvormende onderzoeken.
  • Deelnemers blijven het medicijn gebruiken zolang de bijwerkingen niet ernstig zijn en de tumor reageert op de behandeling.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond:

Toenemend bewijs geeft aan dat activering van genexpressie van stamcellen een algemeen mechanisme is waarmee kankerverwekkende stoffen in het milieu de initiatie en progressie van thoracale maligniteiten mediëren. Soortgelijke mechanismen lijken bij te dragen aan extra-thoracale maligniteiten die uitzaaien naar de borst. Het gebruik van farmacologische middelen, die zich richten op genregulerende netwerken die stamheid mediëren, kan nieuwe strategieën zijn voor de behandeling van deze neoplasmata. Recente studies uitgevoerd in het Thoracic Epigenetics Laboratory, Thoracic and Oncology Surgery Branch (TOSB)/National Cancer Institute (NCI), tonen aan dat mithramycine onder blootstellingsomstandigheden die mogelijk haalbaar zijn in klinische omgevingen de genexpressie van stamcellen vermindert en de groei van longen en slokdarm aanzienlijk remt kanker en kwaadaardige pleurale mesothelioomcellen (MPM) in vitro en in vivo. Deze bevinding draagt ​​bij aan andere recente preklinische onderzoeken die een indrukwekkende antitumoractiviteit van mithramycine aantonen bij epitheliale maligniteiten en sarcomen die vaak uitzaaien naar de thorax.

Hoofddoel:

- Om de klinische responspercentages te beoordelen van mithramycine toegediend als intraveneuze infusies van 6 uur bij patiënten met maligniteiten waarbij de longen, de slokdarm, het borstvlies of het mediastinum betrokken zijn.

Geschiktheid:

  • Patiënten met meetbare inoperabele, histologisch bevestigde primaire long- en slokdarmcarcinomen, thymusneoplasmata, kiemceltumoren, maligne pleurale mesotheliomen of borstwandsarcomen, evenals patiënten met maag-, colorectale of nierkanker en sarcomen met metastasen naar de thorax komen in aanmerking.
  • Patiënten met kiemlijn single nucleotide polymorphisms (SNP's) in adenosine 5-trifosfaat bindingscassette subfamilie B lid 4 (ABCB4), adenosine 5-trifosfaat bindingscassette subfamilie B lid 11 (ABCB11), retina-bindend eiwit (RALBP) of cytochroom P851 (CYP851 ) die geassocieerd zijn met resistentie tegen door mithramycine geïnduceerde hepatotoxiciteit.
  • Patiënten moeten eerstelijns standaardtherapie voor hun maligniteiten hebben gehad of geweigerd.
  • Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0-2, zonder bewijs van instabiele of gedecompenseerde myocardziekte. Patiënten moeten voldoende longreserve hebben, wat blijkt uit geforceerd expiratoir volume 1 (FEV1) en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) gelijk aan of groter dan 30% van de voorspelde waarde; zuurstofverzadiging groter dan of gelijk aan 92% op kamerlucht. Arterieel bloedgas (ABG) zal worden afgenomen als dit klinisch geïndiceerd is.
  • Patiënten moeten een aantal bloedplaatjes hebben van meer dan 100.000, een absoluut aantal neutrofielen (ANC) gelijk aan of groter dan 1500 zonder transfusie of cytokineondersteuning, een normale protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) en een adequate leverfunctie zoals aangetoond door een totaal bilirubine van <1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALAT) van minder dan of gelijk aan 3 x ULN. Serumcreatinine lager dan 3 of gelijk aan 1,6 mg/ml, of creatinineklaring hoger dan 70 ml/min/1,73m^2.

Ontwerp:

  • Simon Optimaal tweefasenontwerp voor klinische fase II-onderzoeken gericht op een objectief responspercentage (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)) van 30%.
  • Patiënten zullen worden gestratificeerd op basis van de locatie van de primaire ziekte (thoracaal vs. extra-thoracaal).
  • Patiënten krijgen gedurende 7 dagen, elke 21 dagen (1 cyclus) gedurende 6 uur elke dag 30-50 mcg/kg mithramycine infusies van 30-50 mcg/kg. Drie cycli vormen één therapiekuur. Die patiënten die infusies van 30 mcg/kg tijdens de eerste cyclus verdragen, zullen volgende cycli mithramycine krijgen in een dosis van 50 mcg/kg volgens hetzelfde infusieschema.
  • Na elke therapiekuur ondergaan patiënten herstadiëringsonderzoeken. Patiënten die volgens RECIST-criteria een objectieve respons op de therapie of een stabiele ziekte vertonen, krijgen een aanvullende therapiekuur aangeboden.
  • Patiënten die ziekteprogressie vertonen, zullen uit het onderzoek worden verwijderd.
  • Biopsieën van indexlaesies zullen worden verkregen bij baseline en op dag 8 van de tweede behandelingscyclus voor analyse van moleculaire eindpunten.
  • De farmacokinetiek zal worden beoordeeld tijdens cyclus 1 en cyclus 2 van de eerste therapiekuur.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

16

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:
  • Diagnose: Patiënten met meetbare inoperabele, histologisch bevestigde primaire long- en slokdarmcarcinomen, thymusneoplasmata, kiemceltumoren, kwaadaardige pleurale mesotheliomen of borstwandsarcomen, evenals patiënten met maag-, colorectale of nierkanker en metastatische sarcomen naar de thorax komen in aanmerking
  • Histologische bevestiging van ziekte in het Laboratorium voor Pathologie, Centrum voor Kankeronderzoek (CCR), National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH).
  • Ziekte vatbaar voor biopsie via percutane benadering of andere minimaal invasieve procedures zoals thoracoscopie, bronchoscopie, laparoscopie of gastro-intestinale (GI) endoscopie
  • Leeftijd >18
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2.
  • Patiënten moeten eerstelijns standaardchemotherapie hebben gehad of geweigerd voor hun niet-operabele maligniteiten.
  • Patiënten mogen gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de behandeling geen chemotherapie, biologische therapie of radiotherapie hebben gehad voor hun maligniteit. Patiënten kunnen gelokaliseerde radiotherapie hebben gekregen voor niet-doellaesies, op voorwaarde dat de radiotherapie 14 dagen vóór aanvang van de therapie is voltooid en de patiënt is hersteld van eventuele toxiciteit. Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken sinds de behandeling met monoklonale antilichamen. Er moeten ten minste zes weken zijn verstreken tussen de behandeling met mitomycine C of nitrosoureum.

  • Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    a) Hematologische en stollingsparameters:

    i. Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1500/mm^3

ii. Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm^3 (transfusie-onafhankelijk)

iii. Hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 g / dL (perifere rode bloedcellen (PRBC) transfusies toegestaan)

iv. Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen normale limieten (patiënt kan in aanmerking komen voor onderzoek als afwijking klinisch onbeduidend wordt geacht en goedgekeurd voor protocoltherapie door Hematology Consult Service)

b) Leverfunctie

i. Bilirubine (totaal) < 1,5 keer bovengrens van normaal (ULN)

ii. Alanine aminotransferase (ALT) (Serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT)) minder dan of gelijk aan 3,0 keer ULN

iii. Albumine > 2 g/dL

c) Nierfunctie

i. Creatinine binnen normale institutionele grenzen of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal.

ii. Normaal geïoniseerd calcium, magnesium en fosfor (kan via orale suppletie)

  • Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (EF) >40% door middel van echocardiogram, multi-gated acquisitiescan (MUGA) of cardiale magnetische resonantie (MR).
  • Vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en bereid te zijn om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
  • Vrouwelijke en mannelijke patiënten (en indien van toepassing hun partners) moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen (inclusief onthouding) tijdens en gedurende twee maanden na de behandeling, als ze zwanger kunnen worden tijdens seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden.
  • Patiënten moeten bereid zijn om 2 tumorbiopten te ondergaan

UITSLUITINGSCRITERIA:

  • Patiënten met adenosine 5-trifosfaat bindingscassette subfamilie B lid 4 (ABCB4), adenosine 5-trifosfaat bindingscassette subfamilie B lid 11 (ABCB11), retina-bindend eiwit (RALBP) of cytochroom P851 (CYP851) genotypen geassocieerd met mithramycine-gemedieerde hepatotoxiciteit .
  • Klinisch significante systemische ziekte (bijv. ernstige actieve infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI) het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of het risico op complicaties aanzienlijk zou verhogen
  • Patiënten met hersenmetastasen
  • Patiënten met een van de volgende longfunctieafwijkingen worden uitgesloten: geforceerd expiratoir volume (FEV), < 30% voorspeld; diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO), < 30% voorspeld (na bronchodilatator); Zuurstofverzadiging meer dan 92% op kamerlucht. Arterieel bloedgas zal worden afgenomen als dit klinisch geïndiceerd is.
  • Patiënten met tekenen van actieve bloeding, intratumorale bloeding of voorgeschiedenis van bloedingsdiathesen, tenzij specifiek voorkomend als een geïsoleerd incident tijdens door reversibele chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie
  • Patiënten op therapeutische antistolling. Opmerking: profylactische antistolling (d.w.z. intraluminale heparine) voor apparaten voor veneuze of arteriële toegang is toegestaan

  • Patiënten die gelijktijdig een van de volgende middelen krijgen of nodig hebben, die het risico op aan mithramycine gerelateerde toxiciteiten, zoals bloedingen, kunnen verhogen:

    • Trombolytische middelen
    • Aspirine of salicylaatbevattende producten, die het risico op bloedingen kunnen verhogen
    • Dextraan
    • Dipyridamol
    • Sulfinpyrazon
    • Valproïnezuur
    • Clopidogrel
  • Zogende of zwangere vrouwen (vanwege het risico voor de foetus of pasgeborene en het ontbreken van tests voor uitscheiding in de moedermelk)
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) vanwege een mogelijk verhoogd risico op mithramycine-toxiciteit in deze populatie
  • Overgevoeligheid voor mithramycine
  • Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: 1/mithramycine
Single agent intraveneuze (IV) mithramycine
Geneesmiddel: Mithramycine
30 mcg/kg intraveneus (IV) gedurende 6 uur eenmaal daags gedurende 7 dagen, elke 21 dagen te herhalen (één cyclus) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit
Andere namen:
  • Mithracine

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met een objectieve respons (volledige respons + gedeeltelijke respons)
Tijdsspanne: Elke 8 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, gedurende gemiddeld 4 maanden.
De objectieve respons werd beoordeeld aan de hand van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Complete respons (CR) is het verdwijnen van alle doellaesies. Alle pathologische lymfeklieren (of ze nu doelwit of niet-doelwit zijn) moeten een verkorting van de korte as hebben tot <10 mm. Gedeeltelijke respons (PR) is een afname van ten minste 30% in de som van de diameters van doellaesies, waarbij de somdiameters van de basislijn als referentie worden genomen. Progressieve ziekte (PD) is een toename van ten minste 20% van de som van de diameters van de doellaesie, waarbij de kleinste som van het onderzoek als referentie wordt genomen (dit omvat de basissom als dat de kleinste van het onderzoek is). Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van minimaal 5 mm aantonen. (Opmerking: het verschijnen van een of meer nieuwe laesies wordt ook als progressie beschouwd). Stabiele ziekte (SD) is noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD, uitgaande van de kleinste totale diameters tijdens het onderzoek.
Elke 8 weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, gedurende gemiddeld 4 maanden.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met ernstige en niet-ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: Datum toestemming voor behandeling ondertekend tot datum buiten studie, ca. 9 mnd & 6 dagen DL1 30 mcg/kg thoracale groep, 2 mnd & 16 dagen DL1 30 mcg/kg extra-thoracale groep, 5 mnd & 26 dagen DL-1 25 mcg/kg thoracale groep, & 20 dagen DL-1 25 mcg/kg extra-thoracale groep
Hier is het aantal deelnemers met ernstige en niet-ernstige bijwerkingen beoordeeld door de Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v4.0). Een niet-ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis. Een ernstige bijwerking is een bijwerking of vermoedelijke bijwerking die leidt tot de dood, een levensbedreigende bijwerking, ziekenhuisopname, verstoring van het vermogen om normale levensfuncties uit te voeren, aangeboren afwijking/geboorteafwijking of belangrijke medische gebeurtenissen die de patiënt in gevaar brengen of onderwerp en kan medische of chirurgische interventie nodig hebben om een ​​van de eerder genoemde uitkomsten te voorkomen.
Datum toestemming voor behandeling ondertekend tot datum buiten studie, ca. 9 mnd & 6 dagen DL1 30 mcg/kg thoracale groep, 2 mnd & 16 dagen DL1 30 mcg/kg extra-thoracale groep, 5 mnd & 26 dagen DL-1 25 mcg/kg thoracale groep, & 20 dagen DL-1 25 mcg/kg extra-thoracale groep

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

6 september 2012

Primaire voltooiing (Werkelijk)

20 augustus 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

27 september 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 juni 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

16 juni 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

20 juni 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

30 december 2019

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

10 december 2019

Laatst geverifieerd

1 december 2019

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 120151
  • 12-C-0151

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren