Effet du GLP-1 sur le métabolisme lipidique postprandial

Les principales conséquences de la pandémie mondiale d'obésité comprennent les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2 et la dyslipidémie. La dyslipidémie de l'obésité consiste généralement en une hypertriglycéridémie à jeun avec une augmentation des lipoprotéines plasmatiques de très basse densité (VLDL), une réduction des lipoprotéines de haute densité (HDL) et la présence de petites lipoprotéines denses de basse densité (LDL). Cependant, plus récemment, la sécrétion accrue de lipoprotéines dérivées de l'intestin (LP) a été reconnue comme contribuant à ce profil dyslipidémique et la lipémie postprandiale a été associée à des effets néfastes sur la santé. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), une hormone sécrétée lors de l'absorption des repas qui joue un rôle clé dans le contrôle du glucose plasmatique, a été impliquée comme hormone candidate pour la régulation du métabolisme des lipides intestinaux. Des études chez les rongeurs démontrent que le traitement avec l'agoniste du GLP-1R ; l'exendine-4 (Ex-4) a réduit la production postprandiale de chylomicrons (CM) et le cholestérol et les triglycérides (TG) associés au CM. Des résultats similaires ont été trouvés chez des sujets diabétiques de type 2 (T2D) traités avec Ex-4 ; dans ces rapports, il y avait une réduction à la fois de la production de LP d'origine intestinale et de la TG plasmatique totale. L'objectif de cette étude est de déterminer si le GLP-1 est impliqué dans la régulation physiologique du métabolisme lipidique postprandial chez les femmes en bonne santé, et de tester l'hypothèse selon laquelle les paramètres lipidiques améliorés observés chez les femmes en surpoids ayant subi une chirurgie bariatrique sont médiés par le GLP- 1. Les objectifs spécifiques de ce projet seront 1) déterminer si un traitement pharmacologique avec le GLP-1 et/ou l'antagonisme de l'activité endogène du GLP-1 améliore le métabolisme des lipides postprandiaux chez les sujets sains et 2) déterminer le rôle des taux postprandiaux élevés de GLP-1 sur les lipides métabolisme chez les sujets obèses ayant subi une sleeve gastrectomie. Les chercheurs utiliseront des perfusions de GLP-1 synthétique avec l'hormone native pour confirmer les résultats hypolipémiants qui ont été publiés en utilisant des agonistes pharmacologiques du récepteur GLP-1 (GLP-1R). Les chercheurs utiliseront également l'exendine-(9-39), antagoniste du GLP-1R, pour déterminer le rôle du GLP-1 endogène sur la lipémie après un repas test. Une démonstration qu'il s'agit d'une action physiologique élargirait la compréhension actuelle du métabolisme des lipides, fournirait de nouvelles informations sur les effets de la chirurgie bariatrique et permettrait la conception d'études mécanistes plus raffinées de ce processus. De plus, le potentiel de la signalisation GLP-1R pour favoriser le métabolisme des lipides a une importance traductionnelle directe dans la mesure où il existe déjà des thérapies qui pourraient capitaliser sur ce mécanisme. Comprendre le rôle de la régulation du GLP-1R dans l'absorption et la clairance des lipides pourrait conduire à un ciblage plus approprié des médicaments à base de GLP-1 pour des patients diabétiques spécifiques, c'est-à-dire ceux présentant une dyslipidémie problématique et un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire. De plus, la compréhension des effets du GLP-1 sur les lipides plasmatiques pourrait éventuellement conduire à de nouvelles approches pour le traitement des personnes dyslipidémiques non diabétiques.