Effekt af GLP-1 på postprandial lipidmetabolisme

Væsentlige konsekvenser af den globale pandemi af fedme omfatter hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes og dyslipidæmi. Dyslipidæmi ved fedme består almindeligvis af fastende hypertriglyceridæmi med øget plasma meget lavdensitetslipoprotein (VLDL), reduceret højdensitetslipoprotein (HDL) og tilstedeværelsen af ​​lille, tæt lavdensitetslipoprotein (LDL). Men for nylig er øget sekretion af intestinalt afledte lipoproteiner (LP'er) blevet anerkendt som bidragende til denne dyslipidæmiske profil, og postprandial lipæmi er blevet forbundet med ugunstige sundhedsresultater. Glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1), et hormon, der udskilles under måltidsabsorption, og som spiller en nøglerolle i kontrollen af ​​plasmaglucose, er blevet impliceret som et kandidathormon til at regulere tarmens lipidmetabolisme. Undersøgelser af gnavere viser, at behandling med GLP-1R-agonisten; exendin-4 (Ex-4) reducerede postprandial chylomikron (CM) produktion og CM-associeret kolesterol og triglycerid (TG). Lignende resultater blev fundet hos type 2-diabetes (T2D)-personer behandlet med Ex-4; i disse rapporter var der en reduktion i både intestinalt afledt LP-produktion og total plasma-TG. Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om GLP-1 er involveret i den fysiologiske regulering af postprandial lipidmetabolisme hos raske kvinder, og at teste hypotesen om, at de forbedrede lipidparametre fundet hos overvægtige kvinder, der har fået foretaget fedmekirurgi, er medieret af GLP- 1. De specifikke mål for dette projekt vil 1) afgøre, om enten farmakologisk behandling med GLP-1 og/eller antagonisme af endogen GLP-1-aktivitet forbedrer postprandial lipidmetabolisme hos raske forsøgspersoner og 2) bestemme betydningen af ​​forhøjede postprandiale GLP-1-niveauer på lipid stofskifte hos overvægtige personer, der har fået foretaget en ærmegatrektomi. Forskerne vil bruge infusioner af syntetisk GLP-1 med det native hormon for at bekræfte de lipidsænkende resultater, der er blevet offentliggjort ved brug af farmakologiske GLP-1 receptor (GLP-1R) agonister. Efterforskerne vil også bruge GLP-1R-antagonisten exendin-(9-39) til at bestemme rollen af ​​endogent GLP-1 på lipæmi efter et testmåltid. En demonstration af, at dette er en fysiologisk handling, ville udvide den nuværende forståelse af lipidmetabolisme, give ny indsigt i virkningerne af fedmekirurgi og tillade udformningen af ​​mere raffinerede, mekanistiske undersøgelser af denne proces. Derudover har potentialet for GLP-1R-signalering til at fremme lipidmetabolisme direkte translationel betydning, idet der allerede eksisterer terapier, der kunne udnytte denne mekanisme. Forståelse af rollen som GLP-1R-regulering af lipidabsorption og -clearance kan føre til mere passende målretning af GLP-1-baserede lægemidler til specifikke diabetespatienter, dvs. dem med problematisk dyslipidæmi og højere risiko for kardiovaskulær sygdom. Desuden kan forståelse af virkningerne af GLP-1 på plasmalipider i sidste ende føre til nye tilgange til behandling af ikke-diabetiske dyslipidæmiske personer.