Effekt av GLP-1 på postprandial lipidmetabolisme

De viktigste konsekvensene av den globale overvektspandemien inkluderer hjerte- og karsykdommer, diabetes type 2 og dyslipidemi. Dyslipidemien ved fedme består vanligvis av fastende hypertriglyseridemi med økt plasma svært lavdensitetslipoprotein (VLDL), redusert høydensitetslipoprotein (HDL) og tilstedeværelsen av lite, tett lavdensitetslipoprotein (LDL). Mer nylig har imidlertid økt sekresjon av intestinalt avledede lipoproteiner (LP) blitt anerkjent som å bidra til denne dyslipidemiske profilen, og postprandial lipemi har vært knyttet til ugunstige helseutfall. Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), et hormon som skilles ut under måltidsabsorpsjon som spiller en nøkkelrolle i kontrollen av plasmaglukose, har blitt implisert som et kandidathormon for å regulere tarmens lipidmetabolisme. Studier på gnagere viser at behandling med GLP-1R-agonisten; exendin-4 (Ex-4) reduserte produksjonen av postprandial chylomikron (CM) og CM-assosiert kolesterol og triglyserid (TG). Lignende resultater ble funnet hos pasienter med type 2 diabetes (T2D) behandlet med Ex-4; i disse rapportene var det en reduksjon i både intestinalt avledet LP-produksjon og total plasma-TG. Målet med denne studien er å finne ut om GLP-1 er involvert i den fysiologiske reguleringen av postprandial lipidmetabolisme hos friske kvinner, og å teste hypotesen om at de forbedrede lipidparametrene funnet hos overvektige kvinner som har gjennomgått fedmeoperasjoner er mediert av GLP- 1. De spesifikke målene for dette prosjektet vil 1) avgjøre om enten farmakologisk behandling med GLP-1 og/eller antagonisme av endogen GLP-1-aktivitet forbedrer postprandial lipidmetabolisme hos friske forsøkspersoner og 2) bestemme rollen til forhøyede postprandiale GLP-1-nivåer på lipid metabolisme hos overvektige personer som har fått en ermet gastrektomi. Etterforskerne vil bruke infusjoner av syntetisk GLP-1 med det native hormonet for å bekrefte de lipidsenkende resultatene som har blitt publisert ved bruk av farmakologiske GLP-1-reseptor (GLP-1R) agonister. Etterforskerne vil også bruke GLP-1R-antagonisten exendin-(9-39) for å bestemme rollen til endogen GLP-1 på lipemi etter et testmåltid. En demonstrasjon av at dette er en fysiologisk handling vil utvide den nåværende forståelsen av lipidmetabolisme, gi ny innsikt i effekten av fedmekirurgi og tillate utformingen av mer raffinerte, mekanistiske studier av denne prosessen. I tillegg har potensialet for GLP-1R-signalering for å fremme lipidmetabolisme direkte translasjonsmessig betydning ved at det allerede eksisterer terapier som kan utnytte denne mekanismen. Å forstå rollen til GLP-1R-regulering av lipidabsorpsjon og clearance kan føre til mer hensiktsmessig målretting av GLP-1-baserte legemidler til spesifikke diabetespasienter, det vil si de med problematisk dyslipidemi og høyere risiko for hjerte- og karsykdommer. Dessuten kan forståelsen av effektene av GLP-1 på plasmalipider til slutt føre til nye tilnærminger for behandling av ikke-diabetiske dyslipidemiske personer.