Effekt av GLP-1 på postprandial lipidmetabolism

Stora konsekvenser av den globala fetmapandemin inkluderar hjärt-kärlsjukdomar, typ 2-diabetes och dyslipidemi. Dyslipidemin av fetma består vanligtvis av fastande hypertriglyceridemi med ökat plasma mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL), reducerat högdensitetslipoprotein (HDL) och närvaron av litet, tätt lågdensitetslipoprotein (LDL). Men på senare tid har ökad utsöndring av intestinalt härledda lipoproteiner (LP) erkänts som bidragande till denna dyslipidemiska profil och postprandial lipemi har kopplats till negativa hälsoresultat. Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1), ett hormon som utsöndras under måltidsabsorption och som spelar en nyckelroll i kontrollen av plasmaglukos har varit inblandad som ett kandidathormon för att reglera intestinal lipidmetabolism. Studier på gnagare visar att behandling med GLP-1R-agonisten; exendin-4 (Ex-4) reducerade postprandial kylomikron (CM) produktion och CM-associerat kolesterol och triglycerider (TG). Liknande resultat hittades hos patienter med typ 2-diabetes (T2D) som behandlats med Ex-4; i dessa rapporter fanns en minskning av både intestinalt härledd LP-produktion och total plasma-TG. Syftet med denna studie är att fastställa om GLP-1 är involverat i den fysiologiska regleringen av postprandial lipidmetabolism hos friska kvinnor, och att testa hypotesen att de förbättrade lipidparametrarna som finns hos överviktiga kvinnor som har genomgått bariatrisk operation förmedlas av GLP- 1. De specifika målen för detta projekt kommer att 1) ​​avgöra om antingen farmakologisk behandling med GLP-1 och/eller antagonism av endogen GLP-1-aktivitet förbättrar postprandial lipidmetabolism hos friska försökspersoner och 2) bestämma rollen av förhöjda postprandiala GLP-1-nivåer på lipid metabolism hos överviktiga personer som har genomgått en ärmgastrektomi. Utredarna kommer att använda infusioner av syntetisk GLP-1 med det naturliga hormonet för att bekräfta de lipidsänkande resultaten som har publicerats med användning av farmakologiska GLP-1-receptoragonister (GLP-1R). Utredarna kommer också att använda GLP-1R-antagonisten exendin-(9-39) för att bestämma rollen av endogent GLP-1 på lipemi efter en testmåltid. En demonstration av att detta är en fysiologisk åtgärd skulle utöka den nuvarande förståelsen av lipidmetabolism, ge ny insikt om effekterna av bariatrisk kirurgi och möjliggöra utformningen av mer raffinerade, mekanistiska studier av denna process. Dessutom har potentialen för GLP-1R-signalering att främja lipidmetabolism direkt translationell betydelse eftersom det redan finns terapier som kan dra nytta av denna mekanism. Att förstå rollen av GLP-1R-reglering av lipidabsorption och clearance kan leda till mer lämplig inriktning av GLP-1-baserade läkemedel till specifika diabetespatienter, d.v.s. sådana med problematisk dyslipidemi och högre risk för hjärt-kärlsjukdom. Dessutom kan förståelse av effekterna av GLP-1 på plasmalipider så småningom leda till nya tillvägagångssätt för behandling av icke-diabetiska dyslipidemipersoner.