Wirkung von GLP-1 auf den postprandialen Lipidstoffwechsel

Zu den Hauptfolgen der globalen Adipositas-Pandemie zählen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes und Dyslipidämie. Die Dyslipidämie bei Fettleibigkeit besteht üblicherweise aus einer Nüchternhypertriglyceridämie mit erhöhtem Plasma-Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), verringertem Lipoprotein hoher Dichte (HDL) und dem Vorhandensein kleiner, dichter Lipoproteine ​​niedriger Dichte (LDL). In jüngerer Zeit wurde jedoch erkannt, dass eine erhöhte Sekretion von aus dem Darm stammenden Lipoproteinen (LPs) zu diesem dyslipidämischen Profil beiträgt und eine postprandiale Lipämie mit gesundheitsschädlichen Folgen in Verbindung gebracht wird. Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), ein Hormon, das während der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird und eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle der Plasmaglukose spielt, gilt als mögliches Hormon für die Regulierung des intestinalen Lipidstoffwechsels. Studien an Nagetieren zeigen, dass die Behandlung mit dem GLP-1R-Agonisten; Exendin-4 (Ex-4) reduzierte die postprandiale Chylomikronenproduktion (CM) und CM-assoziiertes Cholesterin und Triglycerid (TG). Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) gefunden, die mit Ex-4 behandelt wurden; In diesen Berichten kam es zu einer Verringerung sowohl der intestinalen LP-Produktion als auch der gesamten Plasma-TG. Das Ziel dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob GLP-1 an der physiologischen Regulierung des postprandialen Lipidstoffwechsels bei gesunden Frauen beteiligt ist, und die Hypothese zu testen, dass die verbesserten Lipidparameter bei übergewichtigen Frauen nach einer bariatrischen Operation durch GLP-1 vermittelt werden. 1. Die spezifischen Ziele dieses Projekts bestehen darin, 1) festzustellen, ob entweder eine pharmakologische Behandlung mit GLP-1 und/oder ein Antagonismus der endogenen GLP-1-Aktivität den postprandialen Lipidstoffwechsel bei gesunden Probanden verbessert und 2) die Rolle erhöhter postprandialer GLP-1-Spiegel auf Lipide bestimmen Stoffwechsel bei adipösen Personen, die sich einer Schlauchmagenoperation unterzogen haben. Die Forscher werden Infusionen von synthetischem GLP-1 mit dem nativen Hormon verwenden, um die lipidsenkenden Ergebnisse zu bestätigen, die unter Verwendung pharmakologischer GLP-1-Rezeptor (GLP-1R)-Agonisten veröffentlicht wurden. Die Forscher werden auch den GLP-1R-Antagonisten Exendin-(9-39) verwenden, um die Rolle von endogenem GLP-1 bei Lipämie nach einer Testmahlzeit zu bestimmen. Der Nachweis, dass es sich hierbei um eine physiologische Wirkung handelt, würde das derzeitige Verständnis des Lipidstoffwechsels erweitern, neue Einblicke in die Auswirkungen bariatrischer Chirurgie liefern und die Entwicklung verfeinerter, mechanistischer Studien dieses Prozesses ermöglichen. Darüber hinaus ist das Potenzial der GLP-1R-Signalübertragung zur Förderung des Lipidstoffwechsels von direkter translationaler Bedeutung, da es bereits Therapien gibt, die diesen Mechanismus nutzen könnten. Das Verständnis der Rolle der GLP-1R-Regulierung der Lipidabsorption und -clearance könnte zu einer gezielteren Ausrichtung von GLP-1-basierten Arzneimitteln auf bestimmte Diabetiker führen, d. h. solche mit problematischer Dyslipidämie und einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Darüber hinaus könnte das Verständnis der Auswirkungen von GLP-1 auf Plasmalipide schließlich zu neuen Ansätzen für die Behandlung von nicht-diabetischen dyslipidämischen Personen führen.