Влияние GLP-1 на метаболизм липидов после приема пищи

Основные последствия глобальной пандемии ожирения включают сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и дислипидемию. Дислипидемия при ожирении обычно состоит из гипертриглицеридемии натощак с повышенным содержанием липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в плазме, снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и наличием мелких плотных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Однако совсем недавно было признано, что повышенная секреция липопротеинов кишечного происхождения (ЛП) способствует этому дислипидемическому профилю, а постпрандиальная липемия была связана с неблагоприятными последствиями для здоровья. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), гормон, секретируемый во время всасывания пищи, который играет ключевую роль в контроле уровня глюкозы в плазме, рассматривается в качестве гормона-кандидата для регуляции метаболизма липидов в кишечнике. Исследования на грызунах демонстрируют, что лечение агонистом GLP-1R; эксендин-4 (Ex-4) снижал постпрандиальную продукцию хиломикронов (CM) и связанный с CM уровень холестерина и триглицеридов (TG). Аналогичные результаты были обнаружены у пациентов с диабетом 2 типа (T2D), получавших Ex-4; в этих отчетах было отмечено снижение как кишечной продукции LP, так и общего количества ТГ в плазме. Целью данного исследования является определение того, участвует ли ГПП-1 в физиологической регуляции постпрандиального метаболизма липидов у здоровых женщин, и проверка гипотезы о том, что улучшение показателей липидов у женщин с избыточным весом, перенесших бариатрическую операцию, опосредовано ГПП-1. 1. Конкретными целями этого проекта будут: 1) определить, улучшает ли фармакологическое лечение ГПП-1 и/или антагонизм эндогенной активности ГПП-1 постпрандиальный метаболизм липидов у здоровых субъектов, и 2) определить роль повышенных постпрандиальных уровней ГПП-1 в липидном метаболизма у пациентов с ожирением, перенесших рукавную гастрэктомию. Исследователи будут использовать инфузии синтетического GLP-1 с нативным гормоном для подтверждения результатов снижения липидов, которые были опубликованы с использованием фармакологических агонистов рецептора GLP-1 (GLP-1R). Исследователи также будут использовать антагонист GLP-1R эксендин-(9-39) для определения роли эндогенного GLP-1 в липемии после тестового приема пищи. Демонстрация того, что это физиологическое действие, расширит нынешнее понимание метаболизма липидов, даст новое представление о последствиях бариатрической хирургии и позволит разработать более точные механистические исследования этого процесса. Кроме того, потенциал передачи сигналов GLP-1R для стимуляции метаболизма липидов имеет прямое трансляционное значение, поскольку уже существуют методы лечения, которые могут использовать этот механизм. Понимание роли GLP-1R в регуляции абсорбции и клиренса липидов может привести к более подходящему нацеливанию препаратов на основе GLP-1 на конкретных пациентов с диабетом, то есть на пациентов с проблемной дислипидемией и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, понимание влияния GLP-1 на липиды плазмы может в конечном итоге привести к новым подходам к лечению людей с дислипидемией, не страдающих диабетом.